付 彪，李永翔，趙志杰

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科外八病區(qū)，合肥 230022)

HIF-1α、MACC1、FOXO4與胃癌病理和預(yù)后的關(guān)系

付 彪，李永翔△，趙志杰

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科外八病區(qū)，合肥 230022)

目的 探究低氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1α)、結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(MACC1)和轉(zhuǎn)錄因子FOXO4在胃癌中的表達(dá)及與胃癌的臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。方法收集2006年12月至2008年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科手術(shù)切除的原發(fā)性胃癌石蠟包埋標(biāo)本110份，和距癌灶邊緣5 cm以上且經(jīng)病理檢查確定為正常胃黏膜的癌旁組織標(biāo)本46份，進(jìn)行HIF-1α、MACC1和FOXO4蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)標(biāo)本來源患者的信息進(jìn)行HIF-1α、MACC1和FOXO4蛋白與胃癌及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)相關(guān)性分析。用Kaplan-Meier法分析術(shù)后胃癌患者的5年生存率和用Cox法進(jìn)行生存率多因素回歸分析。結(jié)果免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HIF-1α(P<0.001)和MACC1(P<0.001)蛋白在癌灶細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，而FOXO4蛋白在癌灶細(xì)胞中的表達(dá)明顯低于癌旁組織(P<0.001)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分化程度越低、浸潤(rùn)程度越大、伴隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期越高，HIF-1α和MACC1的陽性表達(dá)也越高，而FOXO4因子的表達(dá)降低。胃癌組織中3種因子的表達(dá)存在顯著相關(guān)性。HIF-1α、MACC1和FOXO4 3種因子的表達(dá)明顯影響患者術(shù)后5年的生存率，而且是決定胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論HIF-1α、MACC1和FOXO4在胃癌組織中存在異常表達(dá)，與胃癌的臨床病理特征和胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。

胃癌；低氧誘導(dǎo)因子-1；結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1；轉(zhuǎn)錄因子FOXO4

胃癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率位于中國(guó)各類腫瘤之首。由于胃癌無明確致病機(jī)制，發(fā)病隱匿且前期臨床癥狀不明顯，患者確診多是在中晚期。淋巴轉(zhuǎn)移是胃癌的一大特征，在胃癌初期即會(huì)出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，胃癌發(fā)展中期可達(dá)到70%以上的淋巴轉(zhuǎn)移率[1]。組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)是導(dǎo)致胃癌患者死亡的根本原因[2]。對(duì)腫瘤的大量研究發(fā)現(xiàn)，低氧是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)重要特點(diǎn)。低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1 α,HIF-1α)是細(xì)胞為了適應(yīng)低氧條件而產(chǎn)生的核轉(zhuǎn)錄因子，它在多種人類腫瘤組織中過量表達(dá)，參與腫瘤血管形成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[3-5]。HIF-1α的大量表達(dá)可以增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性和降低腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療藥物的敏感性[6]。結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(metastasis associated with colon cancer 1,MACC1)是最早發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌病灶的一段持續(xù)高表達(dá)基因序列，大量研究證實(shí)MACC1參與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[7-8]。FOXO4是一種腫瘤抑制因子，其表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)腫瘤的進(jìn)展[9]。在本文中，作者采用免疫組織化學(xué)方法以癌旁組織為對(duì)照，檢測(cè)胃癌組織中HIF-1α、MACC1和FOXO4的表達(dá)水平，探究HIF-1α、MACC1和FOXO4在胃癌中的表達(dá)及與胃癌的臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2006年12月至2008年5月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行外科手術(shù)切除的原發(fā)性胃癌石蠟包埋標(biāo)本110份，胃癌患者術(shù)前均未接受任何抗腫瘤治療。其中，男79例，女31例；年齡36～72歲，平均56.4歲，小于或等于55歲者61例，大于55歲者49例；高分化26例，中分化51例，低分化33例；浸潤(rùn)至黏膜及其下層22例，浸潤(rùn)至肌層31例，浸潤(rùn)至漿膜層57例；伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移64例，未伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期72例。另采集距離癌灶邊緣5 cm以上，且經(jīng)病理檢查確定為正常胃黏膜的癌旁組織標(biāo)本46份作為對(duì)照組。切除手術(shù)后對(duì)胃癌患者進(jìn)行病例跟蹤12個(gè)月1次隨訪，記錄隨訪率、患者術(shù)后生存情況，患者隨訪時(shí)間均大于5年。總生存期定義為自胃癌切除手術(shù)之日起至隨訪截止時(shí)間或死亡時(shí)間。

1.2試劑 HIF-1α抗體(兔抗人,Invitrogen公司)，MACC1(兔抗人,Origene公司)，F(xiàn)OXO4(兔抗人,Origene公司)，HRP-IgG(羊抗兔,Invitrogen公司)，SP免疫組織化學(xué)染色試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)，DAB顯色劑(武漢博士德生物工程有限公司)。

1.3免疫組織化學(xué)法檢測(cè)HIF-1α、MACC1和FOXO4蛋白的表達(dá)水平 胃癌組織蠟塊經(jīng)過修整后，于切片機(jī)上切得4 μm病理切片。實(shí)驗(yàn)中采用SP法，以PBS緩沖溶液作為一抗的陰性對(duì)照，進(jìn)行HIF-1α、MACC1和FOXO4的免疫組織化學(xué)染色，實(shí)驗(yàn)操作按照SP試劑盒說明書進(jìn)行。HIF-1α蛋白主要表達(dá)于胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)區(qū)，細(xì)胞核弱表達(dá)，陽性反應(yīng)可見棕黃色顆粒；MACC1蛋白主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)區(qū)，較少表達(dá)于細(xì)胞核中，陽性反應(yīng)可見棕黃色顆粒；FOXO4蛋白主要集中表達(dá)于細(xì)胞核中，細(xì)胞質(zhì)弱表達(dá)，陽性反應(yīng)可見棕黃色或棕褐色顆粒。用染色強(qiáng)度與出現(xiàn)陽性反應(yīng)面積的百分率之間的乘積作為免疫組織化學(xué)染色半定量結(jié)果。隨機(jī)選擇5個(gè)視野進(jìn)行鏡檢統(tǒng)計(jì)，染色無色記為0分，淺黃色記為1分，棕黃色記為2分，深棕色記為3分；出現(xiàn)陽性反應(yīng)面積小于或等于25%記為1分，在26%～50%之間記為2分，在51%～75%之間記為3分，大于75%記為4分；半定量結(jié)果以大于2記為陽性，否則陰性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行分析處理，各因素采用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示；HIF-1α、MACC1和FOXO4的陽性表達(dá)與胃癌病理參數(shù)間的相關(guān)性采用Spearman分析，患者術(shù)后5年內(nèi)生存率采用Kaplan-Meier方法分析，多因素分析采用Cox回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1免疫組織化學(xué)法檢測(cè)HIF-1α、MACC1和FOXO4蛋白的表達(dá)水平 鏡檢發(fā)現(xiàn)，HIF-1α陽性染色多在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核(圖1)。110例胃癌標(biāo)本中出現(xiàn)HIF-1α陽性染色85例；對(duì)照組46例癌旁組織出現(xiàn)陽性染色8例；HIF-1α在癌灶細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。陽性MACC1染色集中在細(xì)胞質(zhì)區(qū)，細(xì)胞核弱表達(dá)(圖2)；110例胃癌標(biāo)本中出現(xiàn)MACC1陽性染色82例；對(duì)照組46例癌旁組織出現(xiàn)陽性染色11例；MACC1在癌灶細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而陽性FOXO4染色集中在細(xì)胞核區(qū)，細(xì)胞質(zhì)弱表達(dá)(圖3)；110例胃癌標(biāo)本中出現(xiàn)FOXO4陽性染色37例；對(duì)照組46例癌旁組織出現(xiàn)陽性染色36例；FOXO4在癌灶細(xì)胞中的表達(dá)明顯低于癌旁組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

A：胃癌組織標(biāo)本；B：癌旁組織標(biāo)本。

圖1 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)HIF-1α蛋白的表達(dá)(×200)

A：胃癌組織標(biāo)本；B：癌旁組織標(biāo)本。

圖2 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)MACC1蛋白表達(dá)(×200)

A：胃癌組織標(biāo)本；B：癌旁組織標(biāo)本。

圖3 免疫組織化學(xué)法檢測(cè)FOXO4蛋白表達(dá)(×200)

2.2HIF-1α、MACC1和FOXO4陽性表達(dá)與胃癌病理參數(shù)間的相關(guān)性分析 從患者的性別、年齡、胃癌細(xì)胞分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與TNM分期6個(gè)方面，用Spearman法分析HIF-1α、MACC1和FOXO4的表達(dá)與胃癌病理之間的關(guān)系，見表1。統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)HIF-1α、MACC1和FOXO4的陽性率與胃癌細(xì)胞的分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與TNM分期相關(guān)性強(qiáng)。細(xì)胞分化程度低，HIF-1α與MACC1的陽性表達(dá)升高，而FOXO4的陽性表達(dá)降低；腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)程度越大，HIF-1α與MACC1的陽性表達(dá)越高，F(xiàn)OXO4的陽性表達(dá)越低；HIF-1α與MACC1的陽性率伴隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有升高趨勢(shì)，相反，F(xiàn)OXO4的陽性率伴隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有降低趨勢(shì)；TNM分期越高HIF-1α與MACC1的陽性率越大，而FOXO4的陽性率越小。

2.3胃癌患者中HIF-1α、MACC1和FOXO4 3種因子陽性表達(dá)的相關(guān)性分析 免疫組織化學(xué)法對(duì)胃癌組織進(jìn)行HIF-1α、MACC1和FOXO4陽性統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)110例胃癌標(biāo)本中，HIF-1α和MACC1均表現(xiàn)出陽性結(jié)果79例，HIF-1α和MACC1均表現(xiàn)為陰性結(jié)果22例，胃癌組織中HIF-1α和MACC1之間表現(xiàn)出正相關(guān)性，rs=0.481,P=0.009；HIF-1α和FOXO4均表現(xiàn)出陽性結(jié)果16例，HIF-1α和MACC1均表

表1 HIF-1α、MACC1和FOXO4陽性表達(dá)與胃癌病理參數(shù)間的相關(guān)性分析(%)

現(xiàn)為陰性結(jié)果7例，胃癌組織中HIF-1α和FOXO4之間表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)性，rs=-0.647,P<0.01；MACC1和FOXO4均表現(xiàn)出陽性結(jié)果17例，MACC1和FOXO4均表現(xiàn)為陰性結(jié)果6例，胃癌組織中MACC1和FOXO4表達(dá)存在負(fù)相關(guān)性，rs=-0.513,P<0.01。

2.4術(shù)后胃癌患者的5年生存率和多因素回歸分析 對(duì)110例胃癌標(biāo)本的患者均進(jìn)行術(shù)后5年隨訪，回訪率90%以上?！?2個(gè)月HIF-1α陽性表達(dá)患者生存率為56.5%，MACC1陽性表達(dá)患者生存率為57.3%，F(xiàn)OXO4陽性表達(dá)患者生存率為94.6%；≤24個(gè)月HIF-1α陽性表達(dá)患者生存率為49.4%，MACC1陽性表達(dá)患者生存率為48.2%，F(xiàn)OXO4陽性表達(dá)患者生存率為86.5%；≤36個(gè)月HIF-1α陽性表達(dá)患者生存率為36.5%，MACC1陽性表達(dá)患者生存率為39.0%，F(xiàn)OXO4陽性表達(dá)患者生存率為73.0%；≤48個(gè)月HIF-1α陽性表達(dá)患者生存率為25.9%，MACC1陽性表達(dá)患者生存率為25.6%，F(xiàn)OXO4陽性表達(dá)患者生存率為67.6%；≤60個(gè)月HIF-1α陽性表達(dá)患者生存率為21.2%，MACC1陽性表達(dá)患者生存率為19.5%，F(xiàn)OXO4陽性表達(dá)患者生存率為56.8%；對(duì)患者進(jìn)行Kaplan-Meier生存率分析，累積生存函數(shù)如圖4所示。

用Cox回歸方法分析HIF-1α、MACC1和FOXO4對(duì)胃癌標(biāo)本患者及癌旁組織患者生存率的影響作用(表2)。通過對(duì)生存率進(jìn)行Kaplan-Meier分析及Cox多因素分析，發(fā)現(xiàn)HIF-1α、MACC1和FOXO4是胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素。

A:HIF-1α因子；B:MACC1為因子；C:FOXO4因子。

圖4 胃癌標(biāo)本患者累積生存函數(shù)圖

3 討 論

胃癌在中國(guó)是高發(fā)病率的惡性腫瘤疾病，由于其發(fā)病初期診斷率低，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，使得患者預(yù)后復(fù)發(fā)率高，轉(zhuǎn)移率高。腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤疾病的發(fā)展至關(guān)重要，低氧是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)重要特征。HIF-1α是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的重要調(diào)節(jié)蛋白，正常條件下HIF-1α表達(dá)后很快被降解，而低氧或缺氧的腫瘤微環(huán)境干擾了HIF-1α的降解途徑，增加其穩(wěn)定和濃度水平[10-12]。HIF-1α轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，可以調(diào)控VEGF、腫瘤多藥耐藥相關(guān)蛋白、糖代謝酶和炎癥因子等的大量表達(dá)，加速腫瘤血管的形成，增加腫瘤細(xì)胞的糖代謝，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療藥物的敏感性，增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[13]。借助于免疫組織化學(xué)法手段，通過對(duì)胃癌病理及HIF-1α蛋白表達(dá)的檢測(cè)結(jié)果分析，作者發(fā)現(xiàn)HIF-1α蛋白的大量表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)程度大、TNM分期高、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在正相關(guān)性。MACC1最早發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌組織中，其與結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]。MACC1可以調(diào)控c-Met的表達(dá)，調(diào)節(jié)HGF/c-Met途徑，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移侵襲的能力，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)MACC1的表達(dá)程度將直接影響胃癌患者生存率[15]。本研究結(jié)果得出相同結(jié)論，胃癌浸潤(rùn)程度越大、TNM分期越高、伴隨轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的標(biāo)本中，MACC1表達(dá)陽性率越大。FOXO4屬于FOXO轉(zhuǎn)錄因子家族，因其具有下調(diào)HIF-1α蛋白表達(dá)、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用而成為近年來的研究熱點(diǎn)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)FOXO4在胃癌組織中表達(dá)明顯低于癌旁組織，而且其表達(dá)水平與胃癌浸潤(rùn)程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著負(fù)相關(guān)性。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α、MACC1和FOXO4的表達(dá)水平會(huì)嚴(yán)重影響胃癌患者的預(yù)后，他們與胃癌復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13,15-16]。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)HIF-1α、MACC1和FOXO4的表達(dá)情況直接影響胃癌患者的5年生存率，而且HIF-1α、MACC1和FOXO4因子之間存在顯著相關(guān)性，共同影響胃癌患者的預(yù)后生存水平。

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The correlation of HIF-1α,MACC1 and FOXO4 in gastric carcinoma pathology and prognosis*

FuBiao,LiYongxiang△,ZhaoZhijie

(DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Objective To explore significance and impact of hypoxia inducible factor 1α,metastasis associated with colon cancer 1 and transcription factor FOXO4 in gastric carcinoma and clinical pathological characteristics and prognosis.Methods 110 samples diagnosed as gastric carcinoma and 46 samples diagnosed as pericarcinomatous tissue which was 5 cm far away from cancer were collected in first affiliated hospital of Anhui medical university from December 2006 to May 2008.Immunohistochemical staining was performed in these samples to detect the expressions of HIF-1α,MACC1 and FOXO4.And the correlation between development of gastric carcinoma and expressions of HIF-1α,MACC1 and FOXO4 was analyzed with the help of patients′ messages.Kaplan-Meier method and Cox regression were used to analyze patients′ 5 years survival rate and the factors.Results The expression levels of HIF-1α(P<0.001) and MACC1(P<0.001) in gastric carcinoma tissues were significantly higher than pericarcinomatous tissues,however the expression levels of FOXO4(P<0.001) was significantly decreased in gastric carcinoma tissues.Statistical analysis revealed that the expressions of HIF-1α and MACC1 were apparently increased with the lower degree of cell differentiation,the greater degree of tumor infiltration,accompanied with lymph node metastasis and higher TNM scores,but lowered the expression of FOXO4 factor.There were significant correlations between expressions of the three factors in gastric carcinoma.The expressions of HIF-1α,MACC1 and FOXO4 had an apparent influence on the patients′ 5 years survival rate.And they were independent factors on the prognosis of gastric carcinoma.Conclusion HIF-1α,MACC1and FOXO4 are abnormal expression in gastric cancer tissue,and the clinical pathological features of gastric cancer and the prognosis of patients with gastric cancer are closely related.

gastric carcinoma；hypoxia inducible factor 1α；metastasis associated with colon cancer 1；transcription factor FOXO4

·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.09.009

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30871207)；安徽省科技廳年度重點(diǎn)基金資助項(xiàng)目(12070403086)。

付彪(1980-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事胃腸道腫瘤方面的研究。

△通訊作者，Tel：13615601088；E-mail：yongxiangli_1@hotmail.com。

R735.2

A

1671-8348(2015)09-1180-04

2014-10-10

2014-12-10)