江 敏 王曉斌

1.成都市第一人民醫(yī)院麻醉科，四川成都 610000；2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州 610000

氯胺酮臨床應用進展

江 敏1王曉斌2

1.成都市第一人民醫(yī)院麻醉科，四川成都 610000；2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州 610000

氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，曾經(jīng)因其不良反應和其它新的靜脈麻醉藥的出現(xiàn)，而逐漸減少了臨床使用，近年來其新的作用及作用機制的發(fā)現(xiàn)，使得醫(yī)學界對它的熱情重新升溫。為了以后能對氯胺酮有更好的更深入的臨床研究，本文就氯胺酮近年臨床應用的進展做一綜述。

氯胺酮；臨床應用；抗抑郁；術后認知功能

氯胺酮這種古老的靜脈麻醉藥，最早于1962年合成，1965年用于人體，1970年被FDA正式批準用于臨床。其典型的“分離麻醉”及短效確切的鎮(zhèn)痛使得它曾紅極一時，但是隨后被發(fā)現(xiàn)精神方面的副作用及其他靜脈麻醉藥物的迅速發(fā)展使得氯胺酮的臨床使用大大減少。近10年來，隨著對氯胺酮用法用量的研究，及其抗炎，抗抑郁，神經(jīng)保護等的作用被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學界對氯胺酮的興趣重新高漲。該文對近年來氯胺酮的研究進展做一綜述。

1 氯胺酮在臨床麻醉中的應用進展

一直以來，氯胺酮具有的強力鎮(zhèn)痛，遺忘，同時能保留自主呼吸和氣道保護性反射，保持血流動力學穩(wěn)定等作用使得氯胺酮在院前麻醉鎮(zhèn)痛中的作用不容忽視[1]。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮復合咪達唑侖，丙泊酚，右美托咪啶在急診科和ICU都能提供安全有效的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛[2]。而對于人們所關注的氯胺酮給藥后的不愉快的夢境，有研究發(fā)現(xiàn)正面的暗示有助于減少對這種夢境的回憶。在小兒骶管麻醉中，為了提供更長時間的鎮(zhèn)痛，大不列顛和愛爾蘭兒科麻醉醫(yī)師協(xié)會（APAGBI）中超過75%的成員會在骶管中加入氯胺酮（37.5%）或可樂定（42.2%）[3]。但據(jù)報道，近年由于擔心潛在的神經(jīng)毒性，在德國、瑞士及奧地利的醫(yī)師使用氯胺酮的比率有所下降[4]。A.Schnabel等[5]回顧分析了584例骶管中給予氯胺酮的病人后發(fā)現(xiàn)，在骶管中加入不含防腐劑的氯胺酮注射液，與加入單純的局麻藥相比能夠提供更長更優(yōu)質的鎮(zhèn)痛，而且不良反應發(fā)生率很低；文章認為雖然在給予單劑量0.25～0.5 mg/kg的氯胺酮后，并沒有相關的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥報道，但是關于其可能的神經(jīng)并發(fā)癥的進一步臨床試驗仍然是有必要的。

2 氯胺酮神經(jīng)毒性研究進展

近年來，全麻藥物對發(fā)育期大腦的神經(jīng)毒性作用引發(fā)大家的關注，而這種神經(jīng)毒性最常見于揮發(fā)性麻醉氣體，氯胺酮及丙泊酚，且呈劑量時間依賴性。1999年Ikonomidou等[6]發(fā)現(xiàn)氯胺酮能誘導發(fā)育期大腦神經(jīng)退行性變，從而引發(fā)了對氯胺酮用于小兒手術的安全性的熱烈討論。更多體內和體外的動物試驗證實大劑量或重復劑量的氯胺酮的確能夠誘發(fā)神經(jīng)細胞的凋亡。2012年Dong[7]進一步發(fā)現(xiàn)臨床相關濃度的氯胺酮不會引起神經(jīng)干細胞的凋亡，但能夠轉變發(fā)育期大腦的正常的神經(jīng)干細胞的分化和增殖，并推論胎兒或新生兒使用氯胺酮可能會轉變其神經(jīng)形成及隨后的大腦發(fā)育。這些證據(jù)使得科學家們和臨床醫(yī)生重新考慮氯胺酮用于兒科患者的安全性。然而，2013年Liu等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，傷害性刺激能夠減輕氯胺酮在新生幼鼠中誘發(fā)的神經(jīng)細胞凋亡，而麻醉藥物不僅能阻斷傷害性感受，而且能減弱手術麻醉中的神經(jīng)變性反應，由此推論外科手術和疼痛能夠減弱氯胺酮誘導的神經(jīng)細胞凋亡。Yang等[9]認為疼痛和手術應激也對神經(jīng)發(fā)育有影響，氯胺酮同時具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護作用，巨大的手術刺激理論上可能平衡麻醉的傷害，而氯胺酮能夠減輕手術傷害刺激引起的神經(jīng)認知功能損害，氯胺酮到底引起神經(jīng)保護還是神經(jīng)損害不僅取決于使用氯胺酮的劑量，時間，頻率，還取決于外科刺激的強度。

3 氯胺酮對術后認知功能影響的研究進展

術后認知功能障礙是手術麻醉后的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以認知，記憶力，專注力和社交能力受損等為特征，常見于老年患者，其機制目前并不清楚。一項動物實驗結果表明老齡大鼠剖腹探查術后出現(xiàn)短暫的認知功能障礙，可能與海馬區(qū)IL-6和TNF-α表達增多有關。Aubrun等[10]在開腹婦科手術中靜注小劑量氯胺酮，結果顯示與對照組相比患者術后情緒，認知功能及記憶功能并沒有改變。有研究者對50例接受氯胺酮麻醉的患兒進行測試后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮全麻可以降低患兒術后6 h的認知功能，但對術后24 h的認知功能無影響。Hudetz等[11]發(fā)現(xiàn)在全麻誘導時給予0.5 mg/kg氯胺酮，能夠降低心臟手術術后1周的術后認知功能障礙發(fā)生率，而這一作用可能與氯胺酮的抗炎作用有關。近年來，眾多的臨床實驗都證實，術中單次小劑量的應用氯胺酮能夠降低術后POCD發(fā)生率，但重復多次應用則可能導致認知功能障礙。

4 氯胺酮對腦血流及顱內壓影響的研究進展

數(shù)十年來，因為增加腦代謝率，腦血流量和顱內壓，氯胺酮都被認為不適合用于缺血性腦損傷的病人，但近年來更多的證據(jù)證明氯胺酮可能存在的對缺血性腦損傷發(fā)揮重要的神經(jīng)保護作用。研究證實，當自主呼吸時，氯胺酮增加腦代謝率和腦血流量，而當在機械通氣或鎮(zhèn)靜條件下時，氯胺酮并不增加機體的顱內壓[12]。Schmidt等[13]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，顱內占位性病變引起的顱內高壓應用外消旋氯胺酮或S-氯胺酮時并不會引起顱內壓升高甚至可能降低顱內壓，而外消旋氯胺酮可能優(yōu)于S-氯胺酮。一項大型的回顧分析研究認為：氯胺酮在鎮(zhèn)靜或機械通氣時并不增加重型開放性顱腦損傷病人的顱內壓，事實上還可能降低。但對于氯胺酮在開放性腦外傷手術中的使用，仍然缺乏高質量的、隨機、對照臨床實驗，其腦保護作用也依然是有爭議的。

5 氯胺酮與鎮(zhèn)痛

亞麻醉劑量的氯胺酮常被用于抗痛覺過敏，及急慢性疼痛的治療。研究證實麻醉誘導前氯胺酮鹽水混合液漱口，能明顯降低全麻氣管插管引起的術后咽痛發(fā)生率及嚴重程度[14]。術中阿片類藥物使用使得術后阿片類藥物鎮(zhèn)痛用量增加，這種效應叫做阿片類藥物耐受。而臨床發(fā)現(xiàn)氯胺酮的使用能夠防止阿片類藥物耐受，還能夠逆轉嗎啡耐受，增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。亦有研究證實小劑量氯胺酮術中應用能夠防止瑞芬太尼誘導的術后痛覺過敏。Cagla等[15]對膝關節(jié)鏡手術的病人術后靜注氯胺酮0.15 mg/kg發(fā)現(xiàn)，氯胺酮能顯著提高術后鎮(zhèn)痛滿意度，且較氯胺酮復合咪達唑侖組鎮(zhèn)靜評分更低。Hang等[16]發(fā)現(xiàn)，在使用氯胺酮預防腹腔鏡膽囊切除術中復合瑞芬太尼引起的術后痛覺過敏，其ED50和ED95分別是0.24 mg/kg,和0.33 mg/kg。但是，也有研究得出了不同的結果。Kathirvel等[17]在重大脊柱術中和術后第1個24 h分別輸注極低劑量氯胺酮[2 mg/(kg·min)]和鹽水對照后發(fā)現(xiàn)，并沒有改善病人術后的疼痛評分。而Aubrun等[10]進行的一項隨機雙盲空白對照實驗中，在婦科開腹手術患者術中靜注小劑量氯胺酮后，患者的疼痛評分沒有得到改善，而且文章認為這種藥物復合雖然是安全的，但缺乏足夠的益處，并不推薦常規(guī)使用。氯胺酮也被探討性地用于癌性鎮(zhèn)痛，但是，有研究人員認為，目前并沒有充分的證據(jù)證明氯胺酮能改善阿片類藥物用于癌性鎮(zhèn)痛的有效性[18]。而且，有文章認為氯胺酮通過上調哺乳動物的mTOR起抗抑郁的作用[19]，而mTOR的上調可能導致腫瘤細胞的快速生長，所以，在腫瘤病人中使用非必要的氯胺酮還應謹慎。

6 氯胺酮肺保護的研究進展

近年來，氯胺酮被發(fā)現(xiàn)具有顯著地肺保護作用。有臨床實驗證實，胸科手術中單肺通氣前經(jīng)靜脈和霧化都能夠降低血中炎癥因子的水平，而霧化吸入對心血管系統(tǒng)和氣道壓更有好處，而肺通氣側霧化效果優(yōu)于雙肺霧化。氯胺酮在臨床中也常用于當常規(guī)治療無效的致死性的哮喘發(fā)作的搶救，公認的其使用能夠改善預后。Shlamovitz等[20]發(fā)現(xiàn)對于急性重癥發(fā)作的哮喘病人使用復合劑量0.75 mg/kg的氯胺酮，隨后以0.15 mg/(kg·h)的速度泵注，是一種能良好有效地避免哮喘重癥發(fā)作機械通氣的姑息治療措施。氯胺酮也被成功地用于嬰幼兒中毛細細支氣管炎引起的難治性哮喘，并且能避免氣管插管和機械通氣，但是在氯胺酮推薦為兒科哮喘常規(guī)治療手段之前，我們仍然需要進一步的臨床實驗[21]。

7 氯胺酮抗抑郁研究進展

7.1 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年Berman[22]等首次報道單次靜脈注射亞麻醉劑量的氯胺酮（0.5 mg/kg，超過40 min靜注）后72 h內超過50%的患者漢密頓抑郁量表評分減低50%以上。PAUL等[23]發(fā)現(xiàn)相對于消旋氯胺酮，S-氯胺酮具有相似的抗抑郁作用，但精神方面副作用更小。近幾年，較多的動物和臨床研究[24-25]進一步證實氯胺酮的抗抑郁效應。氯胺酮也被用于抑郁病人電休克治療的麻醉[26]。

7.2 氯胺酮抗抑郁的作用機制

氯胺酮抗抑郁的機制十分復雜，可能與抑制 NR2B型的NMDA受體，增強AMPA受體，影響突觸的可塑性有關。CHUN等[27]提出氯胺酮的抗抑郁可能與下調IL-1β和 IL-6的水平有關。一項實驗發(fā)現(xiàn)在強迫游泳實驗中的大鼠，腹腔注射氯胺酮組不動時間減少，海馬區(qū)BDNF及m-TOR明顯增加，推論氯胺酮抗抑郁也可能通過增加海馬區(qū)和皮質BDNF的水平起作用。Autry等[28]認為，BDNF的快速短暫的上調是氯胺酮抗抑郁的重要機制。有臨床研究進一步證實了抗抑郁藥治療后BDNF水平的變化與抑郁量表的評分具有相關性。由此可見，血清BDNF水平可以反映抑郁癥狀，并與治療的有效性相關。

8 結語

近年的研究結果讓廣大學者對氯胺酮有了新的認識，對氯胺酮的臨床應用的研究也得到了井噴式的發(fā)展。但氯胺酮的作用機制復雜，仍然不明了。其相關的許多作用仍然需要精心設計的大型隨機對照臨床實驗來證實。

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The Progress of Clinical Application of Ketamine

JIANG Min1WANG Xiaobin2
1.Department of Anesthesiology,Chengdu First People's Hospital,Chengdu,Sichuan Province,610000,China;2.Department of Anesthesiology,The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou,Sichuan Province,610000,China

Ketamine is a NMDA receptor antagonist.Because of its adverse reactionsand and clinic application of other new intravenous anesthetics,its clinical use was gradually reduced,but its new effect and mechanism found in recent years make the interesting for ketamine warm up again.The paper is written to summarize the progress of clinical application of ketamine in recent years for further and better clinical study of ketamine in the future.

Ketamine;Clinical application;Anti-depression;Postoperative cognitive function

R173

A

1674-0742（2014）10（b）－0192-03

2014-07-03）

國家自然科學基金（81271478）。

江敏（1979-），女，四川眉山人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：小劑量氯胺酮抗抑郁。

王曉斌（1967-），男，四川瀘州人，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：MicroRX1As在抑郁癥及氯胺酮抗抑郁中的作用及機制研究。