張亞美，趙　娟，高青華，趙　征，黃　烽（解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科二病區(qū)，北京 100853）

302例中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受阿達(dá)木單抗治療后生存質(zhì)量的調(diào)查研究

張亞美，趙娟，高青華，趙征，黃烽（解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科二病區(qū)，北京 100853）

目的：觀察阿達(dá)木單抗治療對中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者生存質(zhì)量的影響。方法：前12周為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，后12周為開放研究。302例活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受前12周阿達(dá)木單抗40 mg、80 mg或安慰劑的治療，隔周皮下給藥，所有受試者在12 ～ 24周接受隔周皮下給藥40 mg的阿達(dá)木單抗治療，在干預(yù)前和干預(yù)后采用SF-36生存質(zhì)量量表對患者的生存質(zhì)量進(jìn)行評定和比較。結(jié)果：干預(yù)后本組SF-36生存質(zhì)量量表得分在生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康8個維度較干預(yù)前有明顯的提高。結(jié)論：阿達(dá)木單抗有利于改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的生存質(zhì)量。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；生存質(zhì)量；療效；分析；阿達(dá)木單抗

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[1]（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變及關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的多系統(tǒng)自身免疫性疾病，在我國的發(fā)病率為0.38% ～0.44%[2]。RA主要臨床特點(diǎn)為腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及近端指間關(guān)節(jié)腫痛至少3個月，X線片檢查可提示骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直和畸形，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）不僅作用于C-反應(yīng)蛋白（CRP），促進(jìn)白細(xì)胞和血管內(nèi)皮黏附、滲透導(dǎo)致局部炎癥和血管翳形成，還能破壞軟骨引起骨侵蝕，進(jìn)一步加重組織損傷[3]。近年來TNF-α拮抗劑治療包括RA和強(qiáng)直性脊柱炎在內(nèi)的自身免疫性疾病，取得了很好的療效[4-6]。阿達(dá)木單抗是一種含有人多肽序列的重組全人源免疫球蛋白（IgG1）單克隆抗體，對可溶性TNF-α具有較高的親和力，通過阻斷TNF-α與其受體P55和P75的相互作用可有效抵消TNF-α生物學(xué)功能。對于TNF-α抑制劑的臨床試驗證實，這一蛋白質(zhì)——炎癥細(xì)胞因子在RA和其它免疫炎癥性疾病中發(fā)揮顯著作用。國外大規(guī)模的研究已經(jīng)證實，阿達(dá)木單抗對RA患者具有較好的療效[7]。

我國一項關(guān)于543例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者生活質(zhì)量的研究顯示[8]，46.1%的RA患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，其中社會功能受嚴(yán)重影響比例最高；同時RA患者生活質(zhì)量下降與患者的疾病活動性實驗室指標(biāo)密切相關(guān)，提示RA患者宜早期治療，尤其注重調(diào)整好中青年RA患者心理狀態(tài)。因此，本研究旨在探討阿達(dá)木單抗對中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者生存質(zhì)量的影響。

1　資料與方法

1.1資料來源

選取302例RA患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）關(guān)于活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在篩選期和第0周至少有4處腫脹關(guān)節(jié)（66個評估的結(jié)果）和至少6處壓痛關(guān)節(jié)（68個評估的結(jié)果）。治療前受試者必須使用過一種或幾種改善病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）且療效不佳。在第0周訪視前，患者必須已停用DMARDs（甲氨蝶呤除外）28 d及以上或至少5倍的藥物半衰期以上的時間（兩者按最長者計算）。在第0周訪視前，患者已停用中藥28 d或以上。在篩選期前，受試者必須已經(jīng)至少接受過甲氨蝶呤（每周劑量最少7.5 mg）3個月的治療，并且甲氨蝶呤的劑量穩(wěn)定28 d及以上。在第0周訪視前，服用強(qiáng)的松劑量≤10 mg或者與強(qiáng)的松相當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素且劑量至少保持28 d不變。年齡≥18歲的男性或女性。育齡期的女性受試者，篩選期應(yīng)進(jìn)行血清妊娠檢測，并在第0周訪視時進(jìn)行尿妊娠檢測，測試結(jié)果呈陰性。無生育能力的婦女，即絕經(jīng)至少1年或接受過絕育手術(shù)（雙側(cè)輸卵管結(jié)扎，雙卵巢切除或者子宮切除）的婦女；或有生育能力但在整個研究期間和研究完成后150 d內(nèi)采取相關(guān)避孕措施的婦女。受試者均自愿簽署知情同意書，并遵守臨床試驗方案的要求。

1.2試驗分組

受試者以2∶2∶1的比例被隨機(jī)分配至下述三個治療組中：80 mg阿達(dá)木單抗組，40 mg阿達(dá)木單抗組，或安慰劑組。從第0周至第12周，受試者接受設(shè)盲的研究藥物。成功參加并完成了雙盲部分第12周的受試者參加開放期。開放期中的所有受試者接受阿達(dá)木單抗40 mg。在整個研究期間，研究藥物將隔周皮下給藥。

1.3評價方法

用簡表-36（SF-36）評估受試者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQL）。在第0、12和24周訪視時，由受試者以一個4周的回憶期完成SF-36第2版標(biāo)準(zhǔn)格式問卷。由受試者本人或在中心工作人員的幫助下完成問卷，應(yīng)在研究者進(jìn)行任何臨床評估前完成以避免影響受試者的應(yīng)答。研究中心應(yīng)檢查受試者的調(diào)查問卷與評價回答情況，以確保所有的問卷/評價都在受試者離開前完成，并在訪視結(jié)束前和受試者澄清任何出入以確保結(jié)果準(zhǔn)確。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

12周及24周時，通過統(tǒng)計數(shù)據(jù)（受試者數(shù)、均值、95%置信區(qū)間、標(biāo)準(zhǔn)差、第一四分位數(shù)、中位值、第三四分位數(shù)、最小值、最大值）來總結(jié)SF-36各項的分值。與基線值比較阿達(dá)木單抗組和安慰劑組第12周及24周SF-36各項分值的變化，基線值的分值采用協(xié)方差分析法校準(zhǔn)。該分析應(yīng)分別用觀察得到的數(shù)據(jù)和LOCF法估算得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行。

2　結(jié)果

2.1人口統(tǒng)計學(xué)特征

共納入了302名活動性RA患者，向每位患者發(fā)放SF-36健康調(diào)查表。

統(tǒng)計基線時各組患者的性別、年齡、病程、晨僵時間、類風(fēng)濕因子（RF）、CRP等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

2.2基線疾病特征

統(tǒng)計基線期患者的疾病特征，發(fā)現(xiàn)其具有RA人群的典型性。安慰劑組、阿達(dá)木單抗40 mg組及80 mg組間僅在患者對疾病活動度的整體評價中存在統(tǒng)計學(xué)差異，其余項目未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)果詳見表1。

2.3SF-36健康調(diào)查在第12周和24周時與基線的比較

接受阿達(dá)木單抗治療的兩組受試者，SF-36生存質(zhì)量量表各維度相比較，8個維度得分均有顯著提高，第24周時（3組受試者均接受40 mg阿達(dá)木單抗治療），所有組患者SF-36生存質(zhì)量的評估均顯示較12周有更大的好轉(zhuǎn)。結(jié)果見表2。

3　討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷和規(guī)范治療是改善病情及預(yù)后的關(guān)鍵途徑，本研究通過門診302例RA患者的診斷及治療調(diào)查，為臨床指導(dǎo)用藥提供參考。阿達(dá)木單抗治療RA，能迅速改善患者各項癥狀、體征和實驗室炎性指標(biāo)，不良反應(yīng)輕微，耐受性和安全性較好，減少功能障礙并提高生命質(zhì)量。生命質(zhì)量的概念自20世紀(jì)70年代引入國外醫(yī)學(xué)界以來，產(chǎn)生了許多測評量表。SF-36量表是目前全球應(yīng)用最廣的測量一般健康人群生命質(zhì)量的測評工具[9]。1991年，國際生命質(zhì)量評價項目將SF-36量表列為測評工具，且該量表有較好的信度和效度[10-11]。SF-36量表評價生命質(zhì)量的8個方面，即生理功能（physical functioning，PF）、生理職能（role-physical，RP）、軀體疼痛（bodily pain，BP）、總體健康（general health，GH）、活力（vitality，VT）、社會功能（social functioning，SF）、情感職能（roleemotional，RE）、精神健康（mental health，MH）。

2006年的全國殘疾人抽樣調(diào)查顯示[12]，關(guān)節(jié)病已成為目前致殘性最高的原因之一，而眾所周知，RA是以對稱性、進(jìn)行性和破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?，其發(fā)病率高，致殘性強(qiáng)，因此對RA患者生存質(zhì)量的調(diào)查，一直是護(hù)理研究的重點(diǎn)，哪類或哪種治療可以改善RA患者的生存質(zhì)量，是對RA患者進(jìn)行如何護(hù)理的關(guān)鍵。國外大規(guī)模的研究已經(jīng)證實[13]，阿達(dá)木單抗對RA患者具有較好的療效，但對我國RA人群的效果尚無準(zhǔn)確報道，因此，我們通過對接受阿達(dá)木單抗治療的RA患者發(fā)放SF-36調(diào)查問卷，了解其對RA患者生存質(zhì)量的影響。由表2可見，我國的觀察結(jié)果與國外的結(jié)果相似，RA患者經(jīng)阿達(dá)木單抗治療后，第12周及24周時患者的生存質(zhì)量較基線明顯升高，同時也比安慰劑組明顯提高。

表2　第12周和24周SF-36健康調(diào)查與基線相比的變化Tab 2　Changes in 12thand 24thweeks compared with baseline in SF-36 health survey

綜上，阿達(dá)木單抗治療RA有明顯的效果，且操作簡單方便，臨床用藥可予以考慮。

[1] 王吉耀.內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1052.

[2] 張乃崢，Wigley R，曾慶馀，等.關(guān)于某些風(fēng)濕性疾病在中國流行情況的調(diào)查[J].中華內(nèi)科雜志，1995，34（2）：79-83.

[3] 郝慧琴.腫瘤壞死因子抑制劑作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（3）：216-217.

[4] Kwak B, Mulhaupt F, Veillard N, et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin inhibits INF-γ induced MHC classⅡ expression in human vascular endothelial cells[J]. Swiss Med Wkly, 2001, 131(3-4): 41-46.

[5] 楊春花，黃烽.英夫利西單抗在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2006，3（6）：5-10.

[6] 鄧小虎，黃烽.英夫利西單抗治療炎性關(guān)節(jié)病的研究進(jìn)展[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2006，3（6）：10-14.

[7] Hoff M, Kvien TK, K?lvesten J, et al. Adalimumab reduces hand bone loss in rheumatoid arthritis independent of clinical response: subanalysis of the PREMIER study[J]. BMC Musculoskelet Disord, 2011, 12: 54-59.

[8] 劉健，俞懷斌，張梅，等.543例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多中心生活質(zhì)量調(diào)查[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：509-512.

[9] 萬崇華.常用生命質(zhì)量測定量表簡介[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2000，9（1）：69-71.

[10] 李魯，王紅妹，沈毅.SF-36健康調(diào)查量表中文版的研制及其性能測試[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2002，36（2）：109-113.

[11] Manocchia M, Bayliss M, Conner, et al. SF-36 Health Survey Annotated Bibliography: Second Edition (1996-1998)[M]. Boston: New England Medical Center, 1998.

[12] 向平，沈敏，沈保華，等.生物檢材中嗎啡類生物堿的LC-MS/ MS分析[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2006，22（1）：52-54，57.

[13] Moore A, Collins S, Carroll D, et al. Paracetamol with and without codeine in acute pain: a quantitative systematic review[J]. Pain, 1997, 70(2-3): 193-201.

Investigation of adalimumab on quality of life in 302 patients with moderate to severe rheumatoid arthritis

ZHANG Ya-mei, ZHAO Juan, GAO Qing-hua, ZHAO Zheng, HUANG Feng(Department of Rheumatism, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To explore the effect of adalimumab on quality of life (QOL) of patients with moderate to severe rheumatoid arthritis.Methods:A total of 302 patients with rheumatoid arthritis were given adalimumab intervention for 24 weeks. A randomized, double-blind placebo-controlled study was carried out in the first 12 weeks, and the patients were divided into three groups, adalimumab 40 mg group, adalimumab 80 mg group, placebo group. The following 12 weeks was a open study, all the patientsResults:After intervention, physical functioning, role-physical, bodily pain, general health, vitality, social functioning, role-emotional, mental health were improved significantly.Conclusion:Adalimumab helps to improve the QOL of patients with rheumatoid arthritis.

subcutaneous administration of adalimumab 40 mg, once every two weeks. The QOL of each patient before and after intervention was assessed and compared by using SF-36 scale.

Rheumatoid arthritis; Quality of life; Curative effect; Analysis; Adalimumab

R979.5

A

1672 – 8157(2015)02 – 0120 – 04

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃項目（2014CB541806）

黃烽，男，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕病學(xué)的研究。E-mail：fhuang@301hospital.com.cn

張亞美，女，主管護(hù)師，主要從事強(qiáng)直性脊柱炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究與護(hù)理。E-mail：zhangym301@sina.com

（2014-06-01

2014-10-08）