黃 侃 霍清萍王宇新 彭文波 梁 芳

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

·研究報(bào)告·

穩(wěn)消方對頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血脂的干預(yù)研究*

黃 侃 霍清萍△王宇新 彭文波 梁 芳

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

目的觀察中藥穩(wěn)消方對患者頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）斑塊及血脂的影響，并進(jìn)行藥物安全評價(jià)。方法72例CAS斑塊形成患者隨機(jī)分為干預(yù)組與對照組各36例，對照組給予常規(guī)治療，干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加穩(wěn)消方；以頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測斑塊變化，同時(shí)測定血脂、肝腎功能等。結(jié)果與本組治療前比較，干預(yù)組平均斑塊數(shù)量、斑塊大小、Crouse積分及總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白（a）不同程度降低（P＜0.05或P＜0.01）；與對照組治療后比較，干預(yù)組不穩(wěn)定斑塊病例數(shù)、管腔狹窄病例數(shù)減少（P＜0.05），平均斑塊數(shù)量、斑塊最大厚度、Crouse積分及總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白亦有所改善（P＜0.05或P＜0.01）；兩組治療前后肝腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論中藥復(fù)方穩(wěn)消方臨床上治療CAS斑塊療效確切，且可改善血脂狀況，藥物安全性良好。

穩(wěn)消方 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 血脂 中醫(yī)藥治療

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作為臨床常見病，是心腦血管意外發(fā)生發(fā)展的重要病變基礎(chǔ)。AS發(fā)生覆蓋面廣，幾乎全身動(dòng)脈均可累及。頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）斑塊通常用于評估全身AS斑塊形成的狀態(tài)，表現(xiàn)出雙側(cè)頸總動(dòng)脈及分叉處、頸內(nèi)外動(dòng)脈血管壁硬化，內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、斑塊形成，導(dǎo)致管腔狹窄、甚至閉塞。其中，血脂代謝紊亂為斑塊產(chǎn)生的重要危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)。穩(wěn)消方是本文作者之一上海市第六人民醫(yī)院中醫(yī)科霍清萍主任治療CAS斑塊的臨床經(jīng)驗(yàn)方。在大量臨床運(yùn)用及前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，本研究旨在通過頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲及生化檢測方法，客觀明確穩(wěn)消方干預(yù)患者CAS斑塊的作用及其對脂質(zhì)代謝的影響，并評價(jià)藥物安全?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）CAS斑塊超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］：頸動(dòng)脈內(nèi)膜光滑完整者正常，1.0 mm≤內(nèi)膜-中層厚度（IMT）＜1.2 mm內(nèi)膜增厚，≥1.2 mm斑塊形成；斑塊質(zhì)地與周圍組織相比呈低回聲且表面粗糙不平為軟斑，強(qiáng)回聲且表面光滑者為硬斑，兩種回聲同時(shí)存在者稱混合性斑塊；硬斑為穩(wěn)定斑塊，軟斑和混合性斑塊為不穩(wěn)定斑塊。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒超聲顯示頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；管腔狹窄率＜70%；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦梗死、腦出血或顱腦腫瘤；受試者自愿參加研究并簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦出血史或有出血傾向；管腔狹窄率＞70%；重度心臟瓣膜病變，嚴(yán)重心律失常或心力衰竭；治療觀察期間出現(xiàn)急性腦卒中、心肌梗死等急性心腦血管意外；嚴(yán)重肝腎功能不全；不能配合試驗(yàn)擅自加減藥物或中途退出者。

1.2 臨床資料 選取2012年10月至2014年1月期間在上海市第六人民醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院病房診治符合要求的CAS斑塊形成患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為干預(yù)組及對照組，最終納入研究72例。其中穩(wěn)消方干預(yù)組36例，男性18例，女性18例；平均年齡（70.11±9.09）歲。對照組36例，男性20例，女性16例；平均年齡（72.67±7.97）歲。干預(yù)組與對照組在年齡、性別、斑塊狀況、血脂、肝腎功能等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）干預(yù)組患者予穩(wěn)消方內(nèi)服，組成：水蛭15g，地龍15g，丹參15g，牡丹皮15g，制半夏10g，郁金15 g。隨證加減，每日1劑，煎湯劑，分2次頓服。療程為6個(gè)月。兩組均維持基礎(chǔ)疾病治療方案，包括（1）控制血壓、血糖水平在正常范圍：血壓＜140/90 mmHg，空腹及餐后2 h血糖正?；蛱腔t蛋白＜6.5%；（2）調(diào)脂治療（脂必泰等口服）；（3）抗血小板聚集（阿司匹林、西洛他唑或氯吡格雷）等。

1.4 觀測項(xiàng)目及療效評價(jià) 1）頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查。采用高頻彩色多普勒超聲診斷儀，頻率5～13mHz。探頭沿胸鎖乳突肌外緣頸動(dòng)脈走向，分別從長軸和短軸各個(gè)切面檢測雙側(cè)頸總動(dòng)脈（CCA）、頸總動(dòng)脈分叉處（BIF）、頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）、頸外動(dòng)脈（ECA）。干預(yù)或觀察結(jié)束時(shí)復(fù)查。所有病例均由本院超聲醫(yī)學(xué)科資深檢測醫(yī)師完成。斑塊指標(biāo)。（1）雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處以下4 cm、以上頸內(nèi)動(dòng)脈2 cm及頸外動(dòng)脈2 cm范圍內(nèi)斑塊數(shù)量，斑塊最大長度、厚度，引起動(dòng)脈管腔狹窄病例數(shù)，不穩(wěn)定斑塊病例數(shù)；（2）斑塊Crouse積分［3］：不計(jì)算斑塊長度，雙側(cè)各孤立動(dòng)脈粥樣硬化斑塊最大厚度相加之和。2）血脂系列檢測。入組患者于治療前后均抽取晨空腹肘靜脈血樣，采用日立HITACHI 7600-120全自動(dòng)生化分析儀，酶法測定血脂系列：血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白（a）［Lp（a）］。由本院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科協(xié)助完成。3）安全性評價(jià)。治療前后測定肝、腎功能主要指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。密切觀察患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并處理、記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示。計(jì)量資料采用兩樣本t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)；不穩(wěn)定斑塊例數(shù)、管腔狹窄例數(shù)的計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后頸動(dòng)脈斑塊狀況比較 見表1。與本組治療前比較，干預(yù)組平均斑塊數(shù)量、斑塊大小及Crouse積分不同程度降低（P＜0.05或P＜0.01）；與對照組治療后比較，干預(yù)組不穩(wěn)定斑塊病例數(shù)、管腔狹窄病例數(shù)減少（P＜0.05），平均斑塊數(shù)量、斑塊最大厚度、Crouse積分亦有所改善（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后斑塊狀況比較

2.2 兩組血脂系列指標(biāo)比較 見表2。與本組治療前比較，干預(yù)組TC、LDL及Lp（a）明顯降低（P＜0.01）；與對照組治療后比較，干預(yù)組患者TC、TG、LDL改善顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 兩組治療前后血脂水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血脂水平比較（±s）

組 別 時(shí)間T C（m m o l / L）T G（m m o l / L）H D L（m m o l / L）L D L（m m o l / L）L p（a）（m g / d L）干預(yù)組 治療前1 7 . 3 2 ± 2 2 . 8 7（n = 3 6）治療后 1 4 . 1 7 ± 1 8 . 3 6**對照組治療前 2 1 . 3 6 ± 2 0 . 4 4 4 . 6 6 ± 1 . 2 0 1 . 1 3 ± 0 . 4 2 1 . 2 4 ± 0 . 2 9 2 . 6 5 ± 0 . 9 2 4 . 0 3 ± 0 . 7 4**△△1 . 0 7 ± 0 . 4 5△△1 . 2 3 ± 0 . 3 0 2 . 2 1 ± 0 . 5 6**△4 . 2 5 ± 0 . 8 0 1 . 3 3 ± 0 . 7 0 1 . 1 8 ± 0 . 3 1 2 . 3 4 ± 0 . 6 7（n = 3 6） 治療后2 0 . 7 0 ± 1 8 . 8 0 4 . 5 0 ± 0 . 7 4 1 . 4 7 ± 0 . 7 3 1 . 1 6 ± 0 . 3 0 2 . 5 3 ± 0 . 5 6

2.3 安全性評價(jià) 見表3。所有病例治療前后肝腎功能主要指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示穩(wěn)消方對患者肝腎功能無不良影響，且干預(yù)組患者治療期間未見明顯不良反應(yīng)。

表3 兩組治療前后肝腎功能情況比較（±s）

表3 兩組治療前后肝腎功能情況比較（±s）

組別 時(shí)間A L T（U / L） A S T（U / L） B U N（m m o l / L）C r（μ m o l / L）干預(yù)組 治療前（n = 3 6）治療后對照組 治療前1 5 . 9 2 ± 9 . 1 2 1 9 . 5 0 ± 4 . 0 2 5 . 6 5 ± 1 . 8 4 7 4 . 5 3 ± 2 3 . 7 2 1 8 . 3 6 ± 1 2 . 0 1 2 1 . 1 9 ± 6 . 5 3 5 . 7 8 ± 1 . 8 7 7 8 . 8 3 ± 2 3 . 5 9 1 7 . 8 1 ± 9 . 6 5 2 0 . 4 4 ± 6 . 7 2 6 . 2 0 ± 2 . 1 6 7 8 . 3 3 ± 2 4 . 5 8（n = 3 6）治療后1 7 . 1 9 ± 8 . 4 7 1 9 . 9 2 ± 4 . 3 8 5 . 8 6 ± 2 . 0 3 8 1 . 3 6 ± 3 0 . 5 0

3 討 論

AS發(fā)病具有巨噬細(xì)胞游移、平滑肌細(xì)胞增生，大量彈力纖維、膠原纖維和蛋白多糖等結(jié)締組織基質(zhì)生成，以及細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)積聚的特點(diǎn)［4］。斑塊在形成過程中，受到炎癥反應(yīng)、免疫損傷、氧化低密度脂蛋白、血流動(dòng)力學(xué)和病毒感染等多種因素的綜合影響［5］。早期可出現(xiàn)由膽固醇等構(gòu)成的脂質(zhì)條紋，繼而纖維組織增生，包繞脂質(zhì)核心，鈣質(zhì)沉著，動(dòng)脈中層逐漸退變，脂質(zhì)和壞死組織進(jìn)一步增大形成粥樣斑塊，并可繼發(fā)破裂、出血及局部血栓形成［4］。而頸動(dòng)脈內(nèi)易損斑塊的出現(xiàn)與未來同側(cè)大腦半球短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及腦卒中等存在較強(qiáng)相關(guān)性，且與斑塊的纖維帽較薄或易破裂、斑塊內(nèi)出血、含較大的富脂質(zhì)壞死核等特性有關(guān)［6］。因此，頸動(dòng)脈顱外段粥樣硬化斑塊在一定程度上揭示了顱腦動(dòng)脈硬化的狀況，是腦梗死（CI）風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測因子，尤其是不穩(wěn)定斑塊［7］。頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲是最便捷評估其狀態(tài)的無創(chuàng)檢查手段，可顯示斑塊的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)并依據(jù)聲學(xué)等特征判斷穩(wěn)定性［8］。

盡管AS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，然而脂質(zhì)代謝異常仍為導(dǎo)致斑塊產(chǎn)生的主要誘因［9-12］，尤其LDL-C、TC水平升高，HDL-C降低具有明顯的致動(dòng)脈粥樣硬化作用［11］。LDL-C升高不需要其他危險(xiǎn)因素協(xié)同就足以誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展［13］，其經(jīng)過氧化修飾為氧化低密度脂蛋白（oxLDL），增加血管內(nèi)皮通透性，促進(jìn)脂質(zhì)在內(nèi)膜下沉積，剌激中膜血管平滑肌細(xì)胞增生，被巨噬細(xì)胞識別、攝取并降解，形成有動(dòng)脈粥樣硬化特征性的泡沫細(xì)胞，最終加速粥樣硬化斑塊進(jìn)程［10，12］。此外，脂蛋白Lp（a）的分子結(jié)構(gòu)與LDL-C相似，含豐富膽固醇，能加快膽固醇在動(dòng)脈壁上的沉積速度，競爭性地與纖溶酶原結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合進(jìn)而減緩內(nèi)皮細(xì)胞表面纖維蛋白溶解速度，加快血管平滑肌細(xì)胞增殖，加速動(dòng)脈硬化及血栓形成［9］。因此，調(diào)節(jié)血脂可改善頸動(dòng)脈粥樣硬化的程度并阻止其進(jìn)展［11］，且仍為目前藥物干預(yù)CAS斑塊重要而有效的靶點(diǎn)之一。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CAS斑塊患者往往由于生活負(fù)重、工作壓力、情緒波動(dòng)及飲食結(jié)構(gòu)不良等諸多因素，最終導(dǎo)致氣血津液紊亂、臟腑功能失調(diào)。氣機(jī)阻滯，易產(chǎn)生痰飲、血瘀等病變，加之脾胃運(yùn)化障礙，痰濕不祛，久蘊(yùn)而化熱，痰、瘀、熱進(jìn)一步影響氣機(jī)升降，形成惡性循環(huán)。故痰、瘀、熱是產(chǎn)生CAS斑塊的主要病理因素，痰濁凝聚、瘀熱互結(jié)為重要發(fā)病機(jī)制。在此認(rèn)識的基礎(chǔ)上，霍清萍主任以水蛭為君藥，破血逐瘀消癥；地龍為臣藥，長于通行經(jīng)絡(luò)、活血，并清熱息風(fēng)；佐丹參、牡丹皮，活血散瘀、清熱涼血；制半夏化痰祛濕、健脾行氣；郁金涼血活血、行氣解郁，既助君藥活血清熱，又加強(qiáng)制半夏化痰行氣?？v觀全方，以活血通絡(luò)、化瘀清熱、行氣化痰之功效，從中醫(yī)學(xué)角度對治療AS斑塊標(biāo)本兼顧。本課題組近年來已用該方對兔CAS斑塊模型進(jìn)行了血脂水平及相關(guān)炎癥因子的深入實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示：其有效降低TC、TG、LDL，升高HDL，改善脂質(zhì)代謝［14］；并且抑制細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等一系列炎癥因子表達(dá)，同時(shí)呈現(xiàn)明顯的效量依賴關(guān)系［15-16］。由此筆者考慮穩(wěn)消方干預(yù)CAS斑塊可能通過以上機(jī)制產(chǎn)生作用。

本研究表明，在反映頸動(dòng)脈斑塊狀況方面，干預(yù)組患者平均斑塊數(shù)量、斑塊大小、管腔狹窄病例數(shù)及Crouse積分等得到改善，與對照組及自身前后對比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即經(jīng)穩(wěn)消方治療后出現(xiàn)斑塊減少和縮小的趨勢，部分病例甚至斑塊消失，同時(shí)不穩(wěn)定斑塊的病例數(shù)也明顯減少，提示該組方可不同程度地抑制斑塊生長，并且對不穩(wěn)定性質(zhì)斑塊亦存在一定的逆轉(zhuǎn)作用。在調(diào)脂方面，干預(yù)組患者TC、TG、LDL及Lp（a）等主要指標(biāo)顯著降低，表明穩(wěn)消方能夠改善脂質(zhì)代謝紊亂，該途徑可能是其干預(yù)斑塊的機(jī)制之一。安全性評估顯示所有患者肝腎功能未受明顯影響，未見特殊不良反應(yīng)，治療依從性較好。因此，中藥復(fù)方穩(wěn)消方臨床上治療CAS斑塊療效確切，且改善血脂狀況，藥物安全性良好，有著廣闊的應(yīng)用前景。在今后的探討中，可對該方開展大樣本、多中心的更深入循證醫(yī)學(xué)研究。

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The Study of Wenxiao Decoction Treating Carotid Atherosclerotic Plaque and Its Influence on Blood Lipid

HUANG Kan，HUO Qingping，WANG Yuxin，et al. The Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong University，Shanghai 200233，China

Objective：To observe the effect of Wenxiao Decoction on Carotid atherosclerotic（CAS）plaque，and to assess the safety of this medicine.Methods：72 patients with CAS plaque were randomly allocated to two groups，36 patients in treatment group who were treated with Wenxiao Decoction and 36 patients in control group. Carotid artery color Doppler ultrasound，blood lipid and hepatorenal function were all examined before and after treatment.Results：Compared to the patients before therapy，the average numbers and sizes of plaques，Crouse plaque integral，total cholesterol，low density lipoprotein and lipoprotein（a）all decreased in treatment group（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared with the control group after therapy，cases with unstable plaques and carotid artery stenosis reduced（P＜0.05）in treatment group which average numbers of plaques，maximal plaque thickness，Crouse plaque integral and total cholesterol，triglyceride，low density lipoprotein also improved（P＜0.05 or P＜0.01）.Hepatorenal function had no statistical difference in both groups（P＞0.05）and there were no obvious side effects during the treatment.Conclusion:Wenxiao Decoction is effective and safe in treatment of CAS plaque and it also can improve the situation of blood lipid.

Carotid atherosclerotic plaque；Wenxiao Decoction；Blood lipid；Chinese medicine

R589.2

A

1004-745X（2015）04-0598-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.04.011

2015-01-30）

上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金資助項(xiàng)目（2012QL022A）

△通信作者（電子郵箱：huoqingping005@163.com）