方盛華 陳艷貞 王碧榮 鄧旭斌

臨床研究論著

術(shù)前血清淀粉樣蛋白A對食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響

方盛華 陳艷貞 王碧榮 鄧旭斌

目的 探討術(shù)前血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平對食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。方法回顧性研究單純接受食管癌根治術(shù)的174例食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床資料。采用ROC曲線評估SAA總體預(yù)測精度并確定臨界值點。用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異采用Log-rank檢驗。單因素、多因素預(yù)后分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。結(jié)果174例食管鱗狀細(xì)胞癌患者的1、3、5年生存率分別為72.0%、62.0%和44.0%，其術(shù)前SAA水平均與預(yù)后有關(guān)，其中SAA低水平組平均生存時間比高水平組長50.6個月（72.0個月vs.21.4個月，P＜0.001）。根據(jù)術(shù)后TNM病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期）將研究對象分為4個亞組。在亞組分析中，術(shù)前SAA升高對術(shù)后病理分期Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均提示預(yù)后不良，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001）。對于Ⅳ食管鱗狀細(xì)胞癌患者，SAA水平對預(yù)后的影響無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.818）。在Cox回歸分析中SAA＞7.50 mg／L為食管鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后患者預(yù)后的獨立影響因素（P＜0.001）。結(jié)論食管鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)前SAA水平升高提示預(yù)后不良，在單純接受手術(shù)治療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，術(shù)前SAA水平可以作為預(yù)后的影響因素。

血清淀粉樣蛋白A；食管鱗狀細(xì)胞癌；生存；預(yù)后

食管癌是患病率和致死率較高的惡性腫瘤之一［1-3］。隨著臨床診斷、分期和治療上的進步，不同分期食管癌患者的生存期均有所提高，而相同分期的食管癌患者預(yù)后卻存在較大的差異［4］。研究表明血清淀粉樣蛋白A（SAA）的濃度與惡性腫瘤的預(yù)后有著密切的關(guān)系［5-9］。本研究選取單純接受手術(shù)治療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者作為研究對象，主要探討術(shù)前SAA水平對預(yù)后的影響。

對象與方法

一、研究對象

2003年1月至2006年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受食管癌根治術(shù)的174例食管鱗狀細(xì)胞癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①接受食管癌根治術(shù)（R0切除）且術(shù)后病理為食管鱗狀細(xì)胞癌；②術(shù)前未行新輔助放射、化學(xué)治療或其他治療；③術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)任何器官或組織存在炎癥；④既往無其他惡性腫瘤病史；⑤術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

二、方法

回顧性收集患者術(shù)前評估項目包括：病史采集和全身體格檢查、血常規(guī)、生化常規(guī)、正側(cè)位X線胸片、食管吞鋇、頸胸腹增強CT、超聲食管鏡和必要的心肺功能評估。所有入組患者均行食管癌根治術(shù)。術(shù)后隨訪：第1～2年每3個月1次，第3～5年每6個月1次，第5年以后每年1次。病理及分期：所有的術(shù)后標(biāo)本均送至本院病理科行常規(guī)病理檢查，并確診為食管鱗狀細(xì)胞癌，術(shù)后病理分期采用美國腫瘤聯(lián)合會（AJCC）2010版分期標(biāo)準(zhǔn)［26］。

三、血清標(biāo)本收集以及SAA測定

患者的血標(biāo)本在術(shù)前1 d收集，約10 ml，血標(biāo)本收集后在1 h內(nèi)離心，并將血清保存在－80℃～－70℃冰箱內(nèi)。SAA的測定采用速率散射比濁法。實驗儀器選用德國西門子公司全自動蛋白分析儀（BN Pro Spec System），實驗試劑盒選用德國西門子醫(yī)療診斷產(chǎn)品有限公司多克隆抗體試劑盒（Siemens Healthcare Diagnostics Products Gmbh，Germany）。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。分類資料統(tǒng)計描述采用率表示；無序分類資料組間對比采用χ2檢驗，等級資料組間對比采用秩和檢驗。采用ROC曲線評估SAA總體預(yù)測精度并確定臨界值點。用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異采用Log-rank檢驗。單因素、多因素預(yù)后分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。假設(shè)檢驗均為雙側(cè)，檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

結(jié) 果

一、食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床及病理學(xué)資料

174例入組的食管鱗狀細(xì)胞癌患者年齡為58 （31～80）歲，其中男131例，女43例。食管鱗狀細(xì)胞癌患者SAA的水平高低與病理G分級、T分級和TNM分期均有關(guān)，與年齡、性別、腫瘤位置和N分級均無關(guān)，見表1。

表1 食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理學(xué)資料 例（%）

二、SAA水平與臨床病理特征之間的關(guān)系

SAA的ROC曲線下面積（AUC）為0.816（P ＜0.001，95%CI 0.749～0.883），臨界值取7.50 mg／L（敏感度為67.4%，特異度為91.5%），見圖1。

圖1 SAA的ROC曲線圖

三、SAA和臨床病理特征對食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響

174例患者中位生存時間和平均生存時間分別為65.6個月和49.2個月。1年、3年和5年生存率分別為72.0%、62.0%和44.0%。食管鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)前SAA水平與預(yù)后有關(guān)，其中SAA低水平組平均生存時間（72.0個月）比高水平組（21.4個月）長50.6個月（P＜0.001，圖2A）。根據(jù)術(shù)后病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期）將研究對象分為四個亞組。在亞組分析中（圖2B／C／D），術(shù)前SAA升高對I期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均提示預(yù)后不良，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.001）。對于Ⅳ期食管鱗狀細(xì)胞癌患者，術(shù)前SAA水平對預(yù)后的影響無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.818）。

四、Cox比例風(fēng)險回歸模型評價術(shù)前SAA水平在食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后中的作用

單因素和多因素分析結(jié)果均提示術(shù)后病理G分級、N分級、TNM分期、SAA水平高低可影響食管鱗狀細(xì)胞癌患者的生存率，見表2。

表2 單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析

討 論

食管癌是患病率和致死率較高的腫瘤之一。近些年來，炎癥反應(yīng)相關(guān)的一系列標(biāo)志物逐漸進入腫瘤學(xué)家的視線中，各項研究逐漸發(fā)現(xiàn)他們在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展方面也發(fā)揮著重要作用。

SAA是急性相蛋白，除了發(fā)揮炎癥標(biāo)志物的作用外，在腫瘤發(fā)展過程中的作用越來越得到重視，作為腫瘤預(yù)后預(yù)測指標(biāo)方面也有新發(fā)現(xiàn)。由于SAA水平長期以來用在預(yù)測急性或者慢性炎癥方面，在預(yù)測惡性腫瘤患者預(yù)后方面仍在探索，所以目前還沒有相關(guān)正常值或者臨界值的共識。在以往的研究中，大部分采用了它們作為預(yù)測炎癥時的正常值或臨界值。本研究在探索SAA濃度的臨界值時采用了ROC曲線法。

在本研究中，生存分析結(jié)果示食管鱗狀細(xì)胞癌患者SAA水平升高提示預(yù)后不良。在亞組分析中，SAA能在TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期3個亞組水平發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的差異。

圖2 術(shù)后食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存曲線圖

術(shù)前SAA水平高低與腫瘤分化程度、T分級和TNM分期有關(guān)，且在Cox比例風(fēng)險模型多因素分析中術(shù)前SAA水平可以作為食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的獨立影響因素。對于這一結(jié)果，可能的解釋有：①炎癥相關(guān)腫瘤的預(yù)后可能與機體炎癥反應(yīng)程度有關(guān)，預(yù)后差的患者體內(nèi)炎癥程度較重，SAA作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物也隨著升高；②作為細(xì)胞外基質(zhì)黏附分子，SAA可以改變不同細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)中的黏附方式，從而形成復(fù)雜的細(xì)胞外基質(zhì)復(fù)合物。在腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)中，細(xì)胞外基質(zhì)復(fù)合物作為核心因子，可以啟動多種信號通路，包括能激活不同致癌基因的胞內(nèi)途徑和包含轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、趨化因子的胞外途徑。最終，細(xì)胞外基質(zhì)復(fù)合物在分泌炎癥因子的同時可以修飾細(xì)胞黏附、遷移和活化；③腫瘤細(xì)胞自身也可以分泌大量SAA，而且SAA通過它在中性粒細(xì)胞上的甲酰肽受體2在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮一定作用［10-14］。

綜上所述，對于食管鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)前SAA水平升高提示預(yù)后不良。在單純接受手術(shù)治療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，術(shù)前SAA水平可以作為預(yù)后的影響因素。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，F(xiàn)erlay J，Ward E，F(xiàn)orman D.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［2］Enzinger PC，Mayer RJ.Esophageal cancer.N Engl JMed，2003，349（23）：2241-2252.

［3］Ke L.Mortality and incidence trends from esophagus cancer in selected geographic areas of China circa 1970-90.Int J Cancer，2002，102（3）：271-274.

［4］辜樹勇，林少波，傅俊惠，杜澤森.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑行食管癌新輔助化學(xué)治療的近期療效觀察.新醫(yī)學(xué)，2013，44（5）：323-327.

［5］McArdle PA，Mir K，Almushatat AS，Wallace AM，Underwood MA，McMillan DC.Systemic inflammatory response，prostate-specific antigen and survival in patients with metastatic prostate cancer.Urol Int，2006，77（2）：127-129.

［6］Tsilidis KK，Branchini C，Guallar E，Helzlsouer KJ，Erlinger TP，Platz EA.C-reactive protein and colorectal cancer risk：a systematic review of prospective studies. Int J Cancer，2008，123（5）：1133-1140.

［7］Scott HR，McMillan DC，F(xiàn)orrest LM，Brown DJ，McArdle CS，Milroy R.The systemic inflammatory response，weight loss，performance status and survival in patients with inoperable non-small cell lung cancer.Br J Cancer，2002，87（3）：264-267.

［8］Pierce BL，Neuhouser ML，Wener MH，Bernstein L，Baumgartner RN，Ballard-Barbash R，Gilliland FD，Baumgartner KB，Sorensen B，McTiernan A，Ulrich CM.Correlates of circulating C-reactive protein and serum amyloid A concentrations in breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat，2009，114（1）：155-167.

［9］Yokoi K，Shih LC，Kobayashi R，Koomen J，Hawke D，Li D，Hamilton SR，Abbruzzese JL，Coombes KR，F(xiàn)idler IJ.Serum amyloid A as a tumor marker in sera of nude mice with orthotopic human pancreatic cancer and in plasma of patients with pancreatic cancer.Int J Oncol，2005，27（5）：1361-1369.

［10］Urieli-Shoval S，Shubinsky G，Linke RP，F(xiàn)ridkin M，Tabi I，Matzner Y.Adhesion of human platelets to serum amyloid A.Blood，2002，99（4）：1224-1249.

［11］Mantovani A，Garlanda C，Allavena P.Molecular pathways and targets in cancer-related inflammation.Ann Med，2010，42（3）：161-170.

［12］De Santo C，Arscott R，Booth S，Karydis I，Jones M，Asher R，Salio M，Middleton M，Cerundolo V.Invariant NKT cells modulate the suppressive activity of IL-10-secreting neutrophils differentiated with serum amyloid A.Nat Immunol，2010，11（11）：1039-1046.

［13］Moshkovskii SA.Why do cancer cells produce serum amyloid A acute-phase protein？Biochemistry（Mosc），2012，77（4）：339-341.

［14］Lee MS，Yoo SA，Cho CS，Suh PG，Kim WU，Ryu SH.Serum amyloid A binding to formyl peptide receptor-like 1 induces synovial hyperplasia and angiogenesis. J Immunol，2006，177（8）：5585-5594.

Prognostic value of preoperative serum amyloid A in esophageal squamous cell carcinoma

Fang Shenghua，Chen Yanzhen，Wang Birong，Deng Xubin.Department of Medical Oncology，Guangzhou Medical University Cancer Center，Guangzhou 510095，China

Objective To evaluate the prognostic value of preoperative serum amyloid A（SAA）in esophageal squamous cell carcinoma（ESCC）.MethodsClinical data of 174 patients with ESCC who had undergone esophagectomy alone were retrospectively analyzed.The overall predictive accuracy and cut-off value of SAA levels were evaluated by the receiver operating characteristic（ROC）curve.Survival analysis was conducted by the Kaplan-Meier method.Group comparison was analyzed by the log-rank test.Uni-and multi-variate prognosis was evaluated using Cox's proportional hazards model.ResultsThe 1-，3-，and 5-year overall survival（OS）rates for the entire cohort of ESCC patients were 72.0%，62.0%and 44.0%，respectively.Preoperative SAA level was correlated with clinical prognosis.The median OS of patients with low preoperative SAA levels was 50.6 months longer compared with that of patients with high preoperative SAA levels（72.0 months vs.21.4 months，P＜0.001）.All patients were divided into four subgroups（stageⅠ，Ⅱ，Ⅲand IV）based upon postoperative TNM staging.Subgroup analysis revealed that elevated preoperative levels of SAA indicated poor prognosis in patients with stageⅠ，ⅡandⅢESCC（all P＜0.001）rather than stage IV ESCC individuals（P＝0.818）.Cox's proportional hazard regression analysis revealed that SAA was an independent risk factor of postoperative prognosis of ESCC patients（P＜0.001）.Conclusions Elevated preoperative levels of SAA indicated poor prognosis of ESCC patients.For ESCC patients undergoing esophagectomy alone，preoperative SAA levels acted as an independent factor of clinical prognosis.

Serum amyloid A；Esophageal squamous cell carcinoma；Survival；Prognosis

2015-08-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.12.010

510095廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（方盛華，王碧榮，鄧旭斌）；510060廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心中心辦公室（陳艷貞）；

，陳艷貞

并列第一作者，陳艷貞