楊騰舜,歐陽俊,李大勇

(1.長沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,湖南長沙410005;2.長沙市第一醫(yī)院腎內(nèi)科)

黃葵膠囊對早期糖尿病腎病患者腎小球、腎小管性蛋白/酶的影響

楊騰舜1,歐陽俊1,李大勇2

(1.長沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,湖南長沙410005;2.長沙市第一醫(yī)院腎內(nèi)科)

目的 研究黃葵膠囊對早期糖尿病腎病(DN)患者腎小球、腎小管性蛋白/酶的影響。 方法 早期糖尿病腎病患者124例,隨機數(shù)字表分為對照組60例、治療組64例;兩組均采用糖尿病飲食管理、運動治療,在控制血糖、血脂的基礎(chǔ)上,治療組給予黃葵膠囊5粒/次,3次/天,持續(xù)服藥3月為一療程。觀察治療前、后兩組血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂、血清胱抑素-C(Cys-C)及24 h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)的變化。 結(jié)果治療后,治療組24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量、NAG、β2-MG和Cys-C較治療前均明顯下降(P＜0.05);對照組24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量也均下降,但治療組24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量低于對照組(P＜0.05)。對照組治療前、后血Cys-C、NAG和β2-MG差異無顯著性(P＞0.05);同時,兩組治療后相比,差異有顯著性(P＜0.05)。治療后,治療組hs-CRP明顯下降,與對照組相比,差異有顯著性(P＜0.05)。 結(jié)論 黃葵膠囊可減少早期DN患者腎小球性蛋白尿,減輕腎小管損傷,延緩DN的進展。

黃葵膠囊; 早期糖尿病腎病; 腎小球; 腎小管

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常見而難治的慢性微血管并發(fā)癥,目前已經(jīng)成為發(fā)達國家終末期腎病的首要病因,在糖尿病患者中發(fā)病率為30% ～50%[1],近年來,隨著研究的深入,人們認識到DN除了累及腎臟小血管及腎小球外,也存在腎小管間質(zhì)的損害[2]。腎小管損害可加速DN的發(fā)生、發(fā)展,近端腎小管功能障礙也是早期DN的主要表現(xiàn)[3]?；颊咴缙诔Ｈ狈γ黠@的臨床癥狀,一般腎功能檢查往往正常,待其有明顯蛋白尿時,多數(shù)病情已進入不可逆性蛋白尿階段,若早期發(fā)現(xiàn)、及時治療,可延緩DN患者的病程進展,延長終末期腎病出現(xiàn)時間,從而改善DN患者生活質(zhì)量、提高生存率。因此積極早期干預(yù)治療就顯得非常重要。近年來,黃葵膠囊因?qū)δI小球、腎小管損傷有保護作用[4]而廣泛用于治療慢性腎臟病,但對DN患者腎小管功能影響的報道不多,為此,本研究旨在探討黃葵膠囊對早期DN患者腎小球、腎小管性蛋白/酶的影響。

1 資料及方法

1.1 臨床資料

選取湖南省長沙市第一醫(yī)院2012年1月～2013年12月收治的早期糖尿病腎病患者124例為研究對象,其中男74例,女50例,年齡42～76歲,平均年齡53.7±5.8歲,病程3個月～5年,平均病程2.4±1.8年。入選患者根據(jù)隨機數(shù)字表分為對照組60例、治療組64例。納入標(biāo)準:糖尿病診斷采用中國糖尿病防治指南(2010年版)標(biāo)準。DN分期參考Mogensen的DN五期分類,早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準:糖尿病病史5～10年,持續(xù)性微量白蛋白尿,24小時尿微量白蛋白為30～300 mg/24 h,腎功能正常。已合有糖尿病急性并發(fā)癥、發(fā)熱、自身免疫系統(tǒng)性疾病、外傷性感染、原發(fā)性腎臟疾病、心肝腎功能不全及近期接受過手術(shù)治療的患者均排除在本研究之外。本研究得到了湖南省長沙市第一醫(yī)院倫理委員會的批準,所有受試者均簽署知情同意書。治療組64例:男36例,女28例,平均49.5±10.4歲;對照組60例,男38例,女22例,平均48.1±9.5歲。兩組患者年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、腎功能、血壓、HbA1c、hs-CRP、血脂、Cys-C、24 h 尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量等客觀指標(biāo)方面無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05,表1),具有可比性。

表1 兩組患者治療前情況比較

1.2 治療方法

所有患者均進行糖尿病飲食管理、運動治療,采用口服降血糖藥物控制血糖、腸溶阿司匹林100 mg,1次/天、瑞舒伐他汀10 mg,1次/天等基礎(chǔ)治療,患者空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下,餐后血糖控制在10.0 mmol/以下。治療組在此基礎(chǔ)上給予黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字Z19990040,規(guī)格:0.5 g×30粒)治療,5粒/次,3次/天,持續(xù)服藥3月為一療程。

1.3 指標(biāo)評價

1.3.1 血生化指標(biāo)檢測 清晨空腹10 h抽取靜脈血液測定血清肌酐(Serum creatinine,Scr)、尿素氮(Urea nitrogen,BUN)、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1c)、超敏 C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、血脂、血清胱抑素-C(Cystatin C,Cys-C)。

1.3.2 尿液檢測 24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量,留尿前24 h和留尿過程中避免劇烈運動,禁止高蛋白飲食。留取晨尿測N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG),留隨機尿測定 β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計分析均在計算機上用SPSS16.0軟件包完成。檢驗各組變量正態(tài)分布情況,正態(tài)分布的計量資料以表示,兩組間計量資料比較采用t檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)變化

如表2所示,兩組治療后血脂中總膽固醇(Total Cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、HbA1c較治療前明顯下降,差異有顯著性(P＜0.05),治療前后 BUN、Scr差異無顯著性(P＞0.05);治療后,治療組hs-CRP下降明顯,與對照組相比,差異有顯著性(P＜0.05)。

表2 兩組患者治療前、后血生化指標(biāo)變化比較

2.2 兩組患者治療前后腎指標(biāo)變化

如表3所示,治療后,治療組24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量、β2-MG、NAG和Cys-C較治療前均明顯下降,差異有顯著性(P＜0.05);對照組24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量也均下降,但治療組24 h尿微量白蛋白和24 h尿蛋白定量低于對照組(P＜0.05)。對照組治療前、后血 Cys-C、NAG和β2-MG差異無顯著性(P＞0.05);同時,兩組治療后相比,差異均有顯著性(P＜0.05)。

3 討 論

DN是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一,也是糖尿病的主要死亡原因之一[5],糖尿病患者診斷時已有5%～10%患者伴有DN,英國糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)統(tǒng)計表明,糖尿病患者診斷10年后的微量白蛋白尿發(fā)病率達25%。DN是由多種因素造成的,目前認為DN發(fā)病可能與遺傳易感性、糖脂代謝紊亂及腎小球血流動力學(xué)改變等因素有關(guān)。以往對DN腎小球損傷的研究頗多,原因為大多數(shù)學(xué)者認為其蛋白尿由腎小球受損引起膜通透性增加所致,而DN早期的微量白蛋白尿也一直被認為是早期腎小球損害的指標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn),腎小管損害在DN的發(fā)生、發(fā)展中也起著非常重要作用,有學(xué)者提出早期DN腎小球病變同時或晚于腎小管損傷[6],在尿蛋白與血壓均正常的DM患者中約有12%有腎小管蛋白水平增高,提示腎小管受損可能發(fā)生于腎小球病變之前[7]。近端腎小管損傷促進早期DN的發(fā)生與血糖升高、脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激等因素引起腎小管內(nèi)皮損傷和毛細血管通透性增強,進而出現(xiàn)近端腎小管局部缺血、基質(zhì)蛋白沉積和腎小管硬化有關(guān)。DN進展與腎小管受損和間質(zhì)纖維化密切相關(guān)[8]。因而,對DN早期同時進行腎小球、腎小管損傷的干預(yù)有重要意義。

表3 兩組患者治療前、后腎指標(biāo)變化比較

本研究發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊可以顯著減少24 h尿微量白蛋白排泄率和24 h尿蛋白定量、β2-MG和NAG、血清Cys-C。黃葵膠囊的主要成分是黃酮類化合物,含有5種黃酮類化合物單體,即槲皮素、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-洋槐雙糖苷、金絲桃苷、楊梅黃素,均為活潑的氧自由基清除劑,功用清利濕熱,解毒消腫。研究發(fā)現(xiàn),黃葵有抗血小板聚集、減輕高凝狀態(tài)、降低全血黏度、降血脂、抗氧化及清除氧自由基、提升超氧化物歧化酶的活性、對抗內(nèi)皮素,擴張血管,緩解血管痙攣、調(diào)節(jié)免疫功能、減輕腎小球免疫炎癥反應(yīng),促進免疫復(fù)合物清除、保護腎小管功能等多種作用[9]。它還能明顯降低血尿素氮和肌酐、減輕尿蛋白量,刺激毛細血管通透性增加,減輕水腫。臨床研究表明,黃酮類藥物具有降低糖尿病腎病早期尿蛋白的作用[10],能有效降低蛋白尿,降低全血及血漿黏滯度,保護腎功能,改善腎臟病變進程[11],減輕腎小管間質(zhì)病變,對糖尿病腎病效果明顯。

DN早期蛋白尿中,除了白蛋白外還含有大量的低分子量腎小管性蛋白尿,包括β2-MG,視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、β2糖蛋白等,它反映近端腎小管的重吸收功能。另外,還有腎小管上皮細胞分泌的溶酶體酶,研究最多的是NAG,它存在于近端腎小管細胞的溶酶體中,分子量相對大,不能通過腎小球濾過,因此不受血中該酶的影響,在腎小管上皮細胞變性壞死時明顯升高,是檢測腎小管功能異常敏感的指標(biāo)[12]。有研究表明,在DN早期,此酶已開始升高,并與腎小球損害程度呈正相關(guān)。因此,尿NAG和β2-MG是檢測腎小管功能特異、敏感的指標(biāo)。本研究中發(fā)現(xiàn)在早期DN階段,尿NAG和β2-MG已明顯高于正常,提示在DN早期階段就存在腎小管功能受損。經(jīng)黃葵膠囊治療后,患者尿NAG和β2-MG均有明顯下降,推測黃葵膠囊有保護腎小管上皮細胞、抗腎臟纖維化作用。

血清Cys-C是一種低分子量蛋白質(zhì),不受飲食、年齡、性別、炎癥反應(yīng)等因素的影響,可自由通過腎小球濾過,在近曲小管重吸收和降解,產(chǎn)生量比較穩(wěn)定[13],是評價腎小球濾過率的理想指標(biāo)。血清中Cys-C與腎小球濾過率呈現(xiàn)負相關(guān),當(dāng)腎小球濾過率降低到50%時,尿肌酐還處于正常范圍,而Cys-C出現(xiàn)異常升高,并隨著病情而不斷增高。因此Cys-C是一種理想的反映GFR變化的Cys-C內(nèi)源性標(biāo)志物。Jeon等[14]證實在2型糖尿病不同蛋白尿水平的患者血清Cys-C水平間有顯著差異,且隨著2型糖尿病患者尿蛋白排泄的增加,Cys-C水平也相應(yīng)升高,表明Cys-C水平與亞臨床型腎小管損傷相關(guān),并成為評價腎臟早期受累(蛋白尿出現(xiàn)之前)的指標(biāo);同時表明Cys-C可能是反映腎小管上皮細胞損傷的一個敏感指標(biāo)。本研究中發(fā)現(xiàn)在早期DN階段,Cys-C水平明顯高于正常,經(jīng)黃葵膠囊治療后,患者Cys-C水平有明顯下降,推測黃葵膠囊是通過降低腎小球跨膜壓及其濾過膜通透性,減少尿蛋白的排出以及改善內(nèi)皮功能、抗氧化等作用從而起到保護腎臟作用。

近年來研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者機體處于慢性炎性反應(yīng)狀態(tài),慢性炎性反應(yīng)參與了DN的形成。hs-CRP是一種炎性標(biāo)志物,直接參與氧化應(yīng)激、降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性等炎性反應(yīng)過程,促進早期DN的發(fā)生、發(fā)展[15]。本研究結(jié)果顯示,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊后患者血hs-CRP水平明顯降低。藥理研究發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊具有免疫調(diào)節(jié)功能,不僅能調(diào)節(jié)細胞免疫功能,還能抑制體液免疫反應(yīng)程度,從而減輕循環(huán)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎損傷作用。此外黃葵膠囊通過抗血小板聚集、抗氧化及清除氧自由基的作用,能改善毛細血管通透性,對腎小球及腎小管的損傷起保護作用[9]。表明黃葵膠囊可改善早期DN患者的腎小球、腎小管性蛋白/酶和炎癥狀態(tài),有利于延緩DN的進展。

綜上所述,黃葵膠囊作為中藥制劑,在基礎(chǔ)治療前提下,可減少早期DN患者腎小球性蛋白尿,減輕腎小管損傷,可改善早期DN患者的炎癥狀態(tài),有效延緩DN疾病進展值得進一步推廣和更深入的研究。

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A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.02.011

2014-10-22;

2015-01-15

(此文編輯:蔣湘蓮)