周 磊，孟 通，楊興海，魏海峰，嚴(yán)望軍，劉鐵龍，宋滇文，肖建如

骸骨脊索瘤的臨床特點及預(yù)后因素分析

周 磊，孟 通，楊興海，魏海峰，嚴(yán)望軍，劉鐵龍，宋滇文，肖建如

目的 探討骸骨脊索瘤的臨床特點和影響手術(shù)預(yù)后的相關(guān)因素，從而判定影響骸骨脊索瘤的局部復(fù)發(fā)和總體生存的因素。方法回顧性分析1991年1月～2012年12月在本院行手術(shù)治療的骸骨脊索瘤患者資料95例。應(yīng)用單因素生存分析和多因素Cox比例風(fēng)險模型判定獨立危險因素。生存率通過Kaplan-Meier曲線計算，通過對數(shù)秩檢驗判定統(tǒng)計學(xué)差異。選擇P≤0.1的影響因素進(jìn)入多因素Cox比例風(fēng)險模型，判定獨立危險因素。結(jié)果本組病例平均隨訪29個月，其中33例患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)率為34.7％（33/95）；20例患者在本研究隨訪終止前死亡，總體生存率78.9％（75/95），術(shù)后生存時間（78.8±4.7）個月。在各臨床因素中，術(shù)前Frankel分級、Enneking分期及手術(shù)方式與局部復(fù)發(fā)密切相關(guān)；年齡、性別、術(shù)前Frankel分級、術(shù)前選擇性腫瘤動脈栓塞術(shù)與患者死亡密切相關(guān)。結(jié)論外科手術(shù)可提高骸骨脊索瘤患者的生存質(zhì)量，延長患者生存期。30～70歲的男性患者總體生存率較高，術(shù)前較好的Frankel分級、EnnekingⅠ期、全脊椎en-bloc切除術(shù)可明顯降低骸骨脊索瘤復(fù)發(fā)率；Frankel分級可作為術(shù)后總體生存率的獨立預(yù)后因素。

骸骨；脊索瘤；腫瘤復(fù)發(fā)，局部；存活率分析；預(yù)后

JSpinal Surg，2015，13（5）：280-284

脊索瘤是一種罕見的低度惡性骨腫瘤，發(fā)生率為8/10000000，占所有原發(fā)骨腫瘤的1％～4％［1］。脊索瘤常起源于脊索的胚胎殘留物［2］，主要分布于中軸骨，以骸尾部脊索瘤居多，占所有原發(fā)骸骨腫瘤的40％［3-4］。雖然組織病理學(xué)提示骸骨脊索瘤（sacral chordoma，SC）為低度惡性腫瘤、生長相對緩慢，但是其對化療呈高度抵抗，對放療效果也較差，同時由于骸尾部空間較大，造成SC體積較大，加之毗鄰重要臟器、神經(jīng)血管，完成整塊切除難度較大，因此SC局部復(fù)發(fā)率高，在疾病的晚期易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給脊柱腫瘤醫(yī)生的臨床治療造成很大的難度［5］。本研究通過對大樣本病例的臨床分析了解SC的疾病特點和預(yù)后因素，利于判斷SC的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析1991年1月～2012年12月在本院行手術(shù)治療SC患者的臨床資料95例，其中男67例，女28例；年齡28～79歲，平均56.4歲。術(shù)前神經(jīng)功能經(jīng)Frankel分級［6］。病理結(jié)果進(jìn)一步分為3個亞型：經(jīng)典型、軟骨型、未分化型。軟骨型判斷標(biāo)準(zhǔn)：同時存在軟骨樣及脊索樣腫瘤性組織，蘇木素及伊紅染色下組織切片中可見典型的豁液樣細(xì)胞，腫瘤組織中豁液樣細(xì)胞表達(dá)彈性蛋白、細(xì)胞角蛋白、上皮膜抗原及S-100蛋白，軟骨樣組織表達(dá)彈性蛋白及S-100蛋白。所有病例均根據(jù)Tomita分型［7］、Enneking分期［8］及WBB分期［9］制定手術(shù)方案。手術(shù)入路包括后路、前路及前后聯(lián)合入路。

隨訪過程中通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料或者二次手術(shù)后病理報告等證據(jù)判斷是否復(fù)發(fā)。終點事件時間定義為出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者死亡的日期與手術(shù)日期的時間間隔及存活病例手術(shù)日期與時間截點（2014年7月）間的時間間隔，從而獲得局部無復(fù)發(fā)（local relapse-free，LRF）率及總體生存（overall survival，OS）率。所有出院病例均按照術(shù)后3個月、6個月、12個月、1.5年、2年及之后每年1次進(jìn)行隨訪。通過電話隨訪獲取死亡情況以及死亡時間。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

將各種臨床因素通過單因素及多因素分析以確定可預(yù)測預(yù)后的自變量。其中，患者相關(guān)因素包括年齡、性別、Karnofsky功能狀態(tài)量表（Karnofsky performance status scale，KPS）評分［10］、治療史、大小便功能及術(shù)前Frankel分級。腫瘤相關(guān)因素包括腫瘤部位及大小、術(shù)前是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Enneking分期、Tomita分型以及病理亞型。治療相關(guān)因素包括術(shù)前選擇性腫瘤動脈栓塞術(shù)（preoperative selective arterial embolism，PSAE）、手術(shù)入路、切除方式、術(shù)中局部化療、術(shù)中出血量、雙磷酸鹽治療、輔助放療及術(shù)后并發(fā)癥。局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移考慮為影響OS率的影響因素。采用log-rank檢驗進(jìn)行各分組自變量的分析，進(jìn)一步將P≤0.10的自變量行Cox比例風(fēng)險回歸模型檢驗，P≤0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析軟件為PASW 19.0。

2 結(jié) 果

本組95例原發(fā)性SC患者，術(shù)后病理證實均為脊索瘤。腫瘤病灶位于S3以下51例，累及S2及以上44例。術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例；術(shù)前存在大小便功能障礙57例；術(shù)前Frankel分級A～C級15例，D～E級80例；EnnekingⅠ期74例，Ⅱ～Ⅲ期21例；TomitaⅠ-Ⅲ型25例，Ⅳ-Ⅶ型70例；腫瘤大小直徑≤9 cm 58例，＞9 cm 37例。

所有患者均采取手術(shù)治療。全脊椎en-bloc切除術(shù)42例，全脊椎分塊切除術(shù)45例，病灶切除術(shù)8例；PSAE 56例；后路手術(shù)89例，前后聯(lián)合入路6例；術(shù)中出血量100～4 300 mL，平均907 mL；術(shù)中應(yīng)用鉑類化療藥物局部沖洗術(shù)區(qū)者69例；病理亞型，經(jīng)典型77例，軟骨型3例，未分化型15例；術(shù)后出現(xiàn)切口不愈合等并發(fā)癥5例，經(jīng)積極處理后均痊愈后出院；術(shù)后應(yīng)用雙磷酸鹽輔助治療15例；術(shù)后輔助放療7例；

隨訪1～180個月，平均29個月。隨訪期間復(fù)發(fā)33例，死亡20例；術(shù)后復(fù)發(fā)時間4～132個月，平均48.9個月。術(shù)后生存時間78.8±4.7個月。隨訪死亡時間為術(shù)后1～117個月，平均61.6個月。術(shù)后隨訪期間出現(xiàn)顱腦或肺部轉(zhuǎn)移3例，骨與軟組織轉(zhuǎn)移10例。95例病例的相關(guān)資料見表1。

2.1 影響LRF率的預(yù)后因素

95例病例的LRF率65.3％（62/95），LRF生存時間為1～180個月，中位時間為56個月。單因素分析顯示年齡、性別、術(shù)前Frankel分級、Enneking分期、Tomita分型、腫瘤大小、病理分型以及手術(shù)切除方式影響LRF率。其他因素與LRF率無相關(guān)性。

將單因素分析結(jié)果的潛在性預(yù)后影響因素進(jìn)一步行多因素Cox比例風(fēng)險模型分析。術(shù)前Frankel分級、Enneking分期及手術(shù)切除方式為獨立預(yù)后影響因素。年齡、性別、Tomita分型、病理亞型不是影響LRF率的獨立預(yù)后影響因素（見表2）。

表1 影響腫瘤LRF率及OS率的單因素分析結(jié)果Tab.1 Univariate analysis of prognostic factors affecting LRF rate and OS rate

表2 影響LRF率的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of prognostic factors affecting LRF rate

2.2 影響OS率的預(yù)后因素

20例患者直接或者間接因脊索瘤導(dǎo)致死亡?？傮wOS率為78.9％，中位OS時間69個月。通過Kaplan-Meier法發(fā)現(xiàn)年齡、性別、KPS評分、治療史、腫瘤部位、術(shù)前Frankel分級、Enneking分期、腫瘤大小、PSAE、手術(shù)切除方式、術(shù)中局部化療與OS率相關(guān)；將這些因素進(jìn)一步行多因素分析。多因素分析顯示年齡≤30歲、年齡≥70歲、性別、術(shù)前Frankel分級、PSAE是顯著的獨立預(yù)后因素（見表3）。

表3 影響OS率的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors affecting OS rate

3 討 論

脊索瘤是一種相對罕見的低度惡性骨腫瘤，但在原發(fā)性骸骨腫瘤中占很高的比例［4］。通過分析于本組行手術(shù)治療的95例 SC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前Frankel分級可作為影響LRF率及OS率的獨立因素；EnnekingⅠ期和全脊椎en-bloc切除術(shù)可明顯減低局部復(fù)發(fā)率；30～70歲男性患者具有較高的OS率，PSAE可改善SC的OS率。

本組患者平均年齡56.4歲，大多數(shù)患者年齡為30～70歲，男性患者比例較高，與文獻(xiàn)報道基本相符［11-12］。在本組病例中，KPS評分、治療史、腫瘤部位、術(shù)前是否存在轉(zhuǎn)移、大小便功能、Tomita分型、腫瘤大小、病理亞型、手術(shù)入路、術(shù)中出血量、術(shù)中局部化療、雙磷酸鹽輔助治療及輔助放療均不能作為影響LRF率及OS率的預(yù)后因素；術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)及術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均不是影響OS率的獨立因素。

KPS評分是一種臨床中常用的用以判定惡性腫瘤患者全身情況的指標(biāo)之一［13-14］。本研究中 KPS評分不是影響LRF率及OS率的獨立預(yù)后因素。Frankel分級用來判定脊髓損傷的嚴(yán)重程度，在本組病例中Frankel分級A～C級15例，D～E級80例，前者LRF率40.0％、OS率60.0％，后者LRF率70.0％、OS率82.5％。經(jīng)多因素分析顯示前后兩者的LRF率及OS率存在差異，考慮主要原因在于術(shù)前Frankel分級較差者腫瘤明顯壓迫脊髓，神經(jīng)功能差，腫瘤對硬膜囊的包裹導(dǎo)致難以完整切除腫瘤，最終導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率增加。且A～C級患者雙下肢及大小便功能障礙，生活質(zhì)量差，并發(fā)癥發(fā)生率高，如墜積性肺炎、深靜脈血栓、泌尿系統(tǒng)感染等，可危及生命。Enneking分期是骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤最常用的分期方法之一，對預(yù)測局部復(fù)發(fā)等具有顯著意義。本研究顯示Enneking分期同樣適用于預(yù)測SC的局部復(fù)發(fā)率。

手術(shù)切除為SC的主要治療方法［9］，手術(shù)目的在于完整切除腫瘤，保護(hù)并改善患者神經(jīng)功能，減輕疼痛，控制局部復(fù)發(fā)率及改善預(yù)后［11，15-16］。文獻(xiàn)報道根治性切除比部分切除具有更好的預(yù)后［17］。手術(shù)方式包括病灶切除、全脊椎分塊切除、全脊椎enbloc切除［9］。多因素分析結(jié)果表明，全脊椎en-bloc切除術(shù)可明顯改善術(shù)后LRF率，但對于OS率未體現(xiàn)出明顯改善作用，分析原因可能為早期全脊椎en-bloc切除術(shù)不成熟，多采用分塊切除術(shù)，造成局部復(fù)發(fā)率升高。隨著手術(shù)技術(shù)的成熟，全脊椎en-bloc切除術(shù)廣泛應(yīng)用于原發(fā)、復(fù)發(fā)SC中，而本研究只探討初始手術(shù)方式對SC的影響，造成多因素分析中手術(shù)方式并未明顯影響術(shù)后OS率。

PSAE可以明顯減少術(shù)中出血、提高腫瘤切除率及手術(shù)安全性［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)PSAE可明顯改善術(shù)后OS率，可能與PSAE減少出血后提高手術(shù)安全性及促進(jìn)腫瘤完整切除有關(guān)。既往文獻(xiàn)報道放療對于脊索瘤無明顯效果［20］，本研究經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)放療不改善SC的預(yù)后。雖然近年來新的放療技術(shù)已明顯改善放射生物學(xué)效果［21-22］，但對于SC的治療效果仍需進(jìn)一步的研究。雙嶙酸鹽是控制骨腫瘤尤其是轉(zhuǎn)移性腫瘤導(dǎo)致的溶骨性破壞的輔助治療方案［23-24］。曾有個案報道雙嶙酸鹽可改善SC局部骨質(zhì)破壞引起的癥狀［25］。在本組病例中，通過單因素分析顯示雙嶙酸鹽對于預(yù)防局部復(fù)發(fā)及提高生存率無明顯作用，但本組病例受樣本量及隨訪時間的限制，可能未能完全體現(xiàn)雙嶙酸鹽與SC的預(yù)后關(guān)系，后期仍需進(jìn)一步的研究。

脊索瘤在疾病晚期可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本組13例患者（13.7％）在研究隨訪終止前出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（腦/肺部3例、骨/軟組織10例），發(fā)生率低于文獻(xiàn)報道的＞20％［26-27］。脊索瘤術(shù)后較易復(fù)發(fā)，本組病例中有33例出現(xiàn)復(fù)發(fā)（34.7％），本研究顯示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移未明顯影響OS率，原因可能在于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后再手術(shù)改善了此類患者的預(yù)后。

綜上所述，EnnekingⅠ期及全脊椎en-bloc切除術(shù)可明顯降低患者的復(fù)發(fā)率；30～70歲的男性患者具有更高的OS率，PSAE可明顯改善SC的OS率；Frankel分級可作為獨立的預(yù)后因素。

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Clinical features and prognostic factors analysis of sacral chordoma

ZHOU Lei，MENG Tong，YANG Xing-hai，WEI Hai-feng，YANWang-jun，LIU Tie-long，SONGDian-wen，XIAO Jian-ru.Department of Bone Tumor，Changzheng Hospital，Secondary Military Medical University，Shanghai200003，China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of sacral chordoma（SC）and the prognostic factors of operation，so as to identify the factors affecting the local relapse and overall survival（OS）of SC.M ethods A retrospective analysis of patients with SC treated surgically between January 1991 and December 2012 was performed.The univariate survival analysis and multivariate Cox proportional hazards analysiswere carried out to identify independent prognostic factors.OS rate was estimated by the Kaplan-Meier method，and differences were analyzed by the log-rank test.Factors with P≤0.1 were subjected to multivariate analysis by Cox regression analysis.P≤0.05 were considered statistically significant.ResultsA total of 95 patientswith SCwere included in the study.Themean follow-up period was 29 months.Local relapse was detected in 33 patients after initial surgery with the local relapse rate 34.7％（33/95），while death occurred in 20 cases with the OS rate 78.9％（75/95）.In addition，the time of OSwas 78.8±4.7 months.The statistical analysis suggested that preoperative Frankel classification，Enneking staging and resectionmodewere independent prognostic factors for local relapse.In addition，age，gender，preoperative Frankel classification and preoperative selective arterial embolism（PSAE）was related to the death of the patients.ConclusionSurgery is the ideal treatment for SC.It can notonly improve the quality of lives of patients，but also prolong survival.Preoperative Frankel classification（D-E）、Enneking stageⅠand total en-bloc spondylectomy can significantly degrade local relapse rate.In addition，male patients between 30 and 70 years old have a favorable OS rate，and preoperative Frankel classification is also an independent prognostic factor for OS rate.

Sacrum；Chordoma；Neoplasm recurrence，local；Survival analysis；Prognosis

R 738.1

A

1672-2957（2015）05-0280-05

】

10.3969/j.issn.1672-2957.2015.05.006

2015-02-11）

（本文編輯 于 倩）

上海市科委引導(dǎo)類科技項目（14411963700）

周磊（1983—），碩士，醫(yī)師

200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院骨腫瘤科

宋滇文 songdw@sh163.net