摘要：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可阻斷鈣調(diào)磷酸酶的信號通路，抑制T細胞的活化，以往主要作為免疫抑制劑用于器官移植后的免疫調(diào)節(jié)治療。近年的研究發(fā)現(xiàn)其對一些炎癥性皮膚病，如銀屑病和特應(yīng)性皮炎等同樣有效，外用療效接近糖皮質(zhì)激素卻不會導(dǎo)致皮膚萎縮，他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏有望成為外用糖皮質(zhì)激素在銀屑病治療中的替代藥物。下面以他克莫司及吡美莫司為例概述鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療尋常型銀屑病的臨床療效、作用機制以及其不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；尋常型銀屑??；治療

外用糖皮質(zhì)激素是許多炎癥性皮膚病的主要治療手段，長期應(yīng)用可能產(chǎn)生皮膚萎縮等不良反應(yīng)。近年來出現(xiàn)了一類可以替代糖皮質(zhì)激素的大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑，是子囊霉素衍生物，屬于皮膚外用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，目前國內(nèi)上市的有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏。他克莫司是從日本發(fā)現(xiàn)的鏈霉菌中提取的，分子量為 822kd，外用制劑包括0.03%和0.1%的軟膏。吡美莫司是由鏈霉菌產(chǎn)生的子囊霉素的半合成品，分子量為810 kd，制劑為1%的乳膏。這兩種藥物的相對分子質(zhì)量較小，透皮性好，目前趨向于發(fā)展外用制劑。吡美莫司的親脂性大于他克莫司，與皮膚親和力更強。

1局部外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療尋常型銀屑病的療效

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑與傳統(tǒng)的局部外用糖皮質(zhì)激素相比，作用方式更具有選擇性，不會引起系統(tǒng)萎縮切系統(tǒng)吸收很少。他克莫司相對分子量小并有很好的表皮滲透性，治療尋常型銀屑病效果明顯。吡美莫司的親脂性大于他克莫司，與皮膚的親和力更強。他克莫司和吡美莫司對皮膚薄嫩部位的銀屑病治療最有效。他克莫司對面部難治性斑塊性銀屑病治療同樣有效（有作者報告1例應(yīng)用0.1%他克莫司軟膏2次/w，1個月后面部斑塊狀銀屑病明顯好轉(zhuǎn)，5個月后完全痊愈[1]。

Ortonne等[2]在一項為期12w的隨機、開放標簽、觀察者單盲的研究中，對124例患者進行0.3%塔克莫斯凝膠，0.5%他克莫司乳膏與卡泊三醇的比較研究，結(jié)果顯示，他克莫司凝膠的療效和卡泊三醇相當(dāng)，他克莫司乳膏稍遜，他克莫司組局部皮膚燒灼感較多，但通常較輕且治療1w后可明顯減輕。他克莫司封包治療可有效消除銀屑病斑塊。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑的聯(lián)合、序貫療法更增強了該類藥物的安全性和有效性。在一病例報道中，對1例6月齡全身斑塊狀銀屑病的女患兒聯(lián)合水楊酸和吡美莫司乳膏治療。先用水楊酸使斑塊變薄，增加吡美莫司的滲透性，之后用1%的吡美莫司乳膏治療，1個月后，皮損完全愈合，治療中未見明顯不良反應(yīng)。Carroll等進行了一項為期12w的4期臨床試驗，對30例對稱性斑塊狀銀屑病的成人患者進行左右側(cè)對照研究，一側(cè)應(yīng)用6%水楊酸凝膠聯(lián)合賦形劑，另一側(cè)則聯(lián)合5%水楊酸凝膠和他克莫司軟膏，結(jié)果顯示，試驗側(cè)病損改善>75%者為46%，對照側(cè)圍17%，說明了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑聯(lián)合治療的有效性。

2作用機制

他克莫司和吡美莫司的治療作用和毒副作用都是通過抑制細胞增殖的信號傳導(dǎo)通道產(chǎn)生的。他克莫司與T 細胞的特異性胞漿內(nèi)免疫親和蛋白（FKBP-12） 結(jié)合后，抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而抑制T 細胞內(nèi)鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑，阻止 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5以及其它細胞因子如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF） 、TNF-A、IFN-C的轉(zhuǎn)錄與合成，同時還抑制 IL-2受體的表達。吡美莫司是一種前炎性細胞因子產(chǎn)生和釋放的細胞選擇性抑制劑，也可與FKBP-2結(jié)合，抑制鈣調(diào)磷酸酶，通過阻斷T細胞的早期細胞因子轉(zhuǎn)錄而抑制T細胞活化，毫微克水平即可抑制 T細胞的IL-2和IFN-C合成，還可抑制IL-4和IL-10的合成。在體外實驗中，吡美莫司還可抑制抗原或 IgE刺激的肥大細胞釋放炎癥性細胞因子和炎癥介質(zhì)2。

3不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為燒灼感，但時間較短，且具有自限性，一般不會對患者造成困擾，應(yīng)預(yù)先告知患者順從性。這種燒灼感可能是因為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑致神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽從初級傳入神經(jīng)末端釋放引起的，在應(yīng)用他克莫司和吡美莫司后，皮膚科觀察到P物質(zhì)的耗竭

局部應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑系統(tǒng)吸收少，一般不會引起全身反應(yīng)。對吡美莫司和他克莫司的多項藥代動力學(xué)研究檢測了正在應(yīng)用這些藥物的嬰兒、兒童以及成人患者，其中99%的患者系統(tǒng)吸收效率低于可定量的水平或極低水平，這排除了系統(tǒng)效應(yīng)的可能性。

4結(jié)論

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可調(diào)節(jié)皮膚的免疫反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，其療效已得到臨床和實驗結(jié)果的正式，是一類很有前景的銀屑病治療藥物，合理的調(diào)整劑型以及用藥方法有利于增強療效，降低不良反應(yīng)。

參考文獻：

[1]Kroft EB， Erceg A， Maimers K， et al. Tacrolimus ointment for the treatment of severe facial plaque psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol，2005，19（2）.

[2]Canpolat F， Cemil BC， Tatlican S， et al. Pimecrolimus1%cream is effective in the treatment of psoriasis in an infant.Eur J Dermatol，2009，19（2）：168-169.

編輯/孫杰