膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征。膿毒癥目前已成為危重患者的主要致死原因之一。盡管近年來醫(yī)學(xué)界進(jìn)行了深入研究，對(duì)其發(fā)病機(jī)制和病理生理有了更多新的認(rèn)識(shí)，并開展多種治療手段，但其發(fā)病率和病死率仍呈上升趨勢(shì)[1]。在膿毒癥整個(gè)病程中，凝血激活亢進(jìn)等凝血功能異常貫穿始終，容易造成全身彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），并成為多臟器功能不全綜合征（MODS）的重要病理、生理改變，影響著膿毒癥的預(yù)后[2]。近年來，對(duì)于中西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙的研究取得了一定進(jìn)展?，F(xiàn)就中西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙的研究近況作一簡要綜述。

1西醫(yī)對(duì)膿毒癥凝血障礙的機(jī)制研究

凝血與抗凝機(jī)制的紊亂，目前研究表明膿毒癥凝血功能障礙有以下幾個(gè)機(jī)制：①促凝機(jī)制增強(qiáng)，②生理抗凝機(jī)制下調(diào)，③纖溶途徑受抑制[3]。

組織因子（TF）是外源性凝血途徑啟動(dòng)的主要?jiǎng)右?，而膿毒血癥患者血漿中TF水平顯著增高[4]。在內(nèi)毒素、凝血酶、TNT-α和IL-1β的刺激下，單核、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)TF。而TF又可以激活X因子和IX因子，產(chǎn)生凝血酶，繼而促進(jìn)纖維蛋白原形成纖維蛋白，最終導(dǎo)致血栓。TF的異常表達(dá)是膿毒癥導(dǎo)致凝血功能障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。盡管單核、巨噬、血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞可能有助于體內(nèi)TF的異常表達(dá)的產(chǎn)生，但最新研究表明，在膿毒癥凝血功能障礙中常發(fā)生纖維蛋白沉積的器官（肺臟、腎臟、肝臟、脾臟）中可以見到異常增高的TF表達(dá)，并且在單核-巨噬細(xì)胞中多見。如果選擇性得造成造血細(xì)胞或骨髓細(xì)胞TF基因缺失，則可以抑制膿毒癥所致的凝血及炎性反應(yīng)，并降低膿毒癥小鼠的死亡率，說明，其中活化的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞是膿毒癥中凝血系統(tǒng)活化的主要觸動(dòng)因素[6]。同時(shí)，膿毒癥時(shí)可以通過多種機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血小板黏附、活化和聚集，并刺激白細(xì)胞，使之向血管壁黏附，從而加重血管損傷和炎癥反應(yīng)[7]。另外，在膿毒癥動(dòng)物模型中還可見到肺臟和腎臟上皮細(xì)胞以及大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TF表達(dá)增加[8]。因此，器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞中TF表達(dá)上調(diào)可能對(duì)膿毒癥的凝血系統(tǒng)紊亂有促進(jìn)作用。

抗凝血酶系統(tǒng)（AT）和蛋白C（PC）抗凝系統(tǒng)在人體凝血機(jī)制中起重要作用。膿毒癥時(shí)，AT系統(tǒng)水平明顯下降，ATIII下降可逾30%，導(dǎo)致全身凝血系統(tǒng)的活化，促進(jìn)器官衰竭的發(fā)生，從而導(dǎo)致膿毒癥患者病死率的增加[9]。而對(duì)于PC系統(tǒng)來說，凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞表面TM相結(jié)合，激活循環(huán)的蛋白C酶原，生成活化蛋白C（APC）。APC與其輔因子共同作用裂解凝血途徑中重要的輔因子FVa和FⅧa，從而產(chǎn)生抗凝作用。而對(duì)于膿毒癥患者，90%的患者存在獲得性PC缺乏，而其死亡率與PC水平負(fù)相關(guān)[10]。而內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）能促進(jìn)蛋白C的活化，并能與 APC 相結(jié)合，從而能夠放大APC的抗凝及抗炎活性同時(shí)抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞表面組織因子的表達(dá)，增強(qiáng)抗凝作用。TFPI由內(nèi)皮細(xì)胞合成，可以特異性滅活TF/VIIa復(fù)合物和Xa，從而抑制TF誘導(dǎo)的凝血過程。對(duì)于膿毒癥患者，由于TF表達(dá)水平升高，導(dǎo)致TFPI相對(duì)缺乏從而產(chǎn)生彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、多臟器功能不全綜合征[11]。有研究表明，提高TFPI水平可以減少組織損傷，減少凝血功能障礙，降低死亡 率[12]。

炎性因子TNF-α和IL-1β除了能造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損害而造成凝血外，還能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞儲(chǔ)存組織型纖溶酶原激活劑（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）釋放，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)纖溶的作用。但是，這種纖溶酶原激活劑的增加卻被持續(xù)增加的纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）所中和。從而使得纖維蛋白不能得到充分降解，形成微循環(huán)血栓[13]。同時(shí)TF等炎性蛋白能導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放[14]。從而進(jìn)入惡性循環(huán)，炎癥激活凝血，而凝血又加重炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致膿毒性休克，MODS的形成。

2中醫(yī)對(duì)膿毒癥凝血功能障礙的病因病機(jī)研究

膿毒癥并非嚴(yán)格意義上的疾病，而是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中逐步認(rèn)識(shí)到的一個(gè)臨床綜合征。傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)并沒有提出\"膿毒癥\"的概念，因其以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，故多將其歸入\"外感熱病\"，《素問·熱論》云\"今夫熱病皆傷寒之類也\"，又將其歸屬為\"傷寒\"。同時(shí)有人認(rèn)為膿毒癥與衛(wèi)氣營血辯證各階段癥候存在一致的對(duì)應(yīng)關(guān)系。中醫(yī)學(xué)在發(fā)展歷程中對(duì)\"外感熱病\"、\"走黃\"、\"溫毒\"、\"內(nèi)陷\"等癥的研究，說明中醫(yī)學(xué)始終沒有脫離對(duì)\"膿毒癥\"的研究，并積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

有學(xué)者認(rèn)為，膿毒癥發(fā)病\"毒\"是引起膿毒癥溫?zé)岵〉牟C(jī)基礎(chǔ)。根據(jù)\"衛(wèi)氣營血\"理論，膿毒癥與溫病著作所論述的大量溫?zé)岵∮兄T多相似之處：\"大凡看法，衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血。在衛(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣，入血就恐耗血?jiǎng)友?。否則前后不循緩急之法，慮其動(dòng)手便錯(cuò)，反致慌張矣。\"由于正氣不足，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，內(nèi)陷營血，絡(luò)脈氣血營衛(wèi)運(yùn)行不暢，到致毒熱、淤血、痰濁內(nèi)阻，瘀滯絡(luò)脈，最終導(dǎo)致各臟器受邪而損傷[15]。有人認(rèn)為，膿毒癥的發(fā)病是正虛邪戀，瘀阻絡(luò)脈[16]。由于\"瘀\"為其病機(jī)之重要組成部分，遂當(dāng)以活血化瘀、通腑活血、涼血活血及扶助正氣等。

3膿毒癥凝血功能障礙的中西醫(yī)治療

西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙常用的藥物是肝素、重組人活化蛋白C（APC）。肝素在臨床上使用最為廣泛。肝素除了作為一種有效的抗凝劑外，還具有抗感染活性及免疫調(diào)節(jié)作用，它可以通過抑制凝血酶從而阻斷炎性因子的產(chǎn)生和釋放，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受自由基攻擊，改善膿毒癥患者的微循環(huán)障 礙[17]。目前主張肝素使用宜較早、小劑量使用。應(yīng)維持到DIC完全控制為止。使用時(shí)應(yīng)使APTT延長1.5～2.5倍，若超過2.5倍或出現(xiàn)嚴(yán)重出血，應(yīng)停用。

重組人活化蛋白C（APC）是一種可以組織凝血酶合成，并能中和I型纖溶酶原激活物抑制物，增強(qiáng)纖溶能力，同時(shí)具有抗炎作用。但最新研究表明對(duì)于膿毒癥的患者來說，使用APC并無益處并有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。所以目前已停止臨床使用。

由于目前治療膿毒癥凝血功能障礙并無較有效藥物使用，所以中醫(yī)中藥可以通過改善微循環(huán)、拮抗炎癥和抑制信號(hào)傳導(dǎo)的方式防止出現(xiàn)膿毒性休克及多臟器功能衰竭。目前常用的方法有：活血化瘀法和清熱涼血活血法。

活血化瘀法臨床上最常使用的是血必凈。血必凈有化瘀解毒功效。最近meta分析表明，血必凈注射液可以降低膿毒癥患者的病死率，減少膿毒癥患者的ICU住院天數(shù)和呼吸機(jī)使用天數(shù)[18]。其主要機(jī)制在于清除毒熱和祛除淤血，即毒熱和淤血是其主要證型，也是其病理基礎(chǔ)[19]。蔣賢高[20]等研究表明，三七總甙可以對(duì)膿毒癥凝血功能障礙的患者的凝血狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用，但未有進(jìn)一步預(yù)后數(shù)據(jù)。

清熱涼血活血法主要根據(jù)\"衛(wèi)氣營血\"辯證。目前有一些使用清氣涼營湯和清瘟敗毒散的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。清氣涼營湯為我院全國名老中醫(yī)周仲英教授結(jié)合我\"衛(wèi)氣營血\"截?cái)喁煼▌?chuàng)立的。王晶等[21]研究表明其可以通過降低嚴(yán)重膿毒癥患者血清HMGB1濃度，下調(diào)炎性因子表達(dá)，改善嚴(yán)重膿毒癥患者病情，降低病死率。但機(jī)制還需進(jìn)一步探討。冷建春等[22]通過研究清瘟敗毒散發(fā)現(xiàn)治療后炎性介質(zhì)下降明顯，顯示清瘟敗毒散有助于抑制膿毒癥過度免疫應(yīng)答改善患者預(yù)后。

4結(jié)論

曾經(jīng)醫(yī)學(xué)界將治療膿毒癥凝血功能障礙的希望寄托在重組活性蛋白C上，但目前看，因?yàn)闊o明顯效果并有潛在風(fēng)險(xiǎn)已下市。而肝素雖然價(jià)廉，易取得，也有研究認(rèn)為其可以部分抑制膿毒癥導(dǎo)致的凝血機(jī)制活化。但仍然缺乏完善的關(guān)于預(yù)后的研究結(jié)果。并且臨床使用上有相當(dāng)?shù)某鲅L(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)中藥因?yàn)槠湔w療效及對(duì)炎性和凝血的多重調(diào)節(jié)功效，在防治膿毒癥凝血功能障礙中發(fā)揮了一定的作用，通過祛除\"毒\"和\"瘀\"防治病情自氣分向血分轉(zhuǎn)變。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥可以通過抗炎，抗凝，抑制信號(hào)傳導(dǎo)等方式改善病情進(jìn)展，防治出現(xiàn)多器官功能不全。但目前仍缺少多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照的研究支持。從目前膿毒癥的病理特點(diǎn)，中醫(yī)中藥能進(jìn)行抗炎和抗凝雙方面干預(yù)。開展中西醫(yī)結(jié)合防治膿毒癥凝血功能障礙的研究具有現(xiàn)實(shí)意義。

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