摘要：微小RNA（miR）在多種炎癥性疾病中失調(diào)，是自身免疫性疾病發(fā)病的重要基因表達(dá)調(diào)控者。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡、分化和細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文旨在討論miR與STATs在自身免疫性疾病中相互作用的最新進(jìn)展，提供自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的信息，為尋找新的治療方法提供參考。

關(guān)鍵詞：微小RNA；STATs；T細(xì)胞；自身免疫性疾病

微小RNA是一類長(zhǎng)度約21～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，參與轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。初始miR（pri-miR）由RNA聚合酶Ⅱ和RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄成含有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的成熟miR。該pri-miR發(fā)夾結(jié)構(gòu)被RNA酶ⅢDrosha切割，形成前體miR（pre-miR），隨后由核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-5轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核。在胞質(zhì)中，RNA酶Ⅲ超家族成員Dicer切割發(fā)夾環(huán)結(jié)構(gòu)形成兩條單鏈RNA。一條鏈被降解，另一條長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的成熟miR結(jié)合到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RISC）上。結(jié)合的成熟miR種子序列區(qū)域與信使RNA的3'非翻譯區(qū)（UTR）部分或完全互補(bǔ)，導(dǎo)致信使RNA降解或翻譯受抑制 。預(yù)測(cè)的miR調(diào)節(jié)約90%的人類基因，從而成為細(xì)胞過(guò)程的一個(gè)重要組成部分。微小RNA正逐漸成為重要的基因表達(dá)調(diào)控者，參與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）是許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的重要信號(hào)蛋白。STATs在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，分化和細(xì)胞功能等方面發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的STAT共有7種，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a和STAT5b、STAT6及其異構(gòu)體，每種STAT在免疫細(xì)胞發(fā)揮作用的過(guò)程中扮演其特定的角色。STATs的關(guān)鍵調(diào)控通常由Janus激酶磷酸化介導(dǎo)。其中，STAT1和STAT2由干擾素（IFNs）激活，從而 促進(jìn)IFNs激活的基因表達(dá)和抗病毒免疫。STAT3的激活因素，包括IL-6，IL-10和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，且STAT3還參與了輔助性T細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的發(fā)育以及腫瘤的發(fā)生。而由IL-12和IL-4/13激活的STAT4和STAT6，調(diào)控Th0向Th1或Th2的細(xì)胞分化。STAT5a和STAT5b都參與了NK細(xì)胞的活化和IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖。STATs參與各種細(xì)胞過(guò)程，并且它們的活化過(guò)程受到嚴(yán)格的調(diào)控。

STAT1和STAT2是干擾素網(wǎng)絡(luò)的\"控制器\"，干擾素（IFNs）是宿主對(duì)病毒感染防御機(jī)制的關(guān)鍵因子。Ⅰ型干擾素（IFN-α和IFN-β）通過(guò)STAT1、STAT2和STAT3通路，而Ⅱ型干擾素（IFN-γ）只通過(guò)STAT1通路。STAT1缺陷小鼠對(duì)IFN-α或IFN-γ無(wú)應(yīng)答，以致這種體內(nèi)缺乏STAT1的小鼠容易受到病毒和細(xì)菌感染[1]。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)SLE患者和健康對(duì)照組的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中STAT1的mRNA水平和miR-145的表達(dá)存在顯著的相關(guān)性。將miR-145轉(zhuǎn)染到Jurkat T細(xì)胞后抑制了STAT1的mRNA和蛋白的表達(dá)。另外，對(duì)STAT1的mRNA表達(dá)水平與狼瘡性腎炎進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果顯示兩者存在顯著的相關(guān)性。miR-145過(guò)度表達(dá)抑制了STAT1的基因表達(dá)，這可能與狼瘡性腎炎的免疫病理機(jī)制有關(guān)[2]。另一項(xiàng)對(duì)SLE的研究顯示，Ⅰ型IFN-STAT1通路受到miR-146a的負(fù)向調(diào)控。SLE患者外周血白細(xì)胞中的miR-146a表達(dá)下降，并且miR-146a表達(dá)水平和SLE的疾病活動(dòng)呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步的的機(jī)制研究表明，miR-146a通過(guò)調(diào)控Ⅰ型IFN通路的關(guān)鍵蛋白IRF-5和STAT1的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)SLE患者體內(nèi)的免疫激活作用[3]。

STAT3響應(yīng)各種細(xì)胞信號(hào)，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和原癌基因。因?yàn)镾TAT3參與許多不同的信號(hào)通路，實(shí)驗(yàn)證實(shí)STAT3的缺乏可致小鼠胚胎死亡[4]。近年來(lái)研究miR/STAT相互作用中最廣泛的是miR-21/STAT3途徑。STAT3直接激活miR-21已是公認(rèn)的。

在自身免疫性脫髓鞘疾病的研究中發(fā)現(xiàn)miR-301a干擾IL-6-STAT3的磷酸化途徑。深入研究顯示，miR-301a通過(guò)抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3通路，來(lái)影響Th17的發(fā)展[5]。另外，在一項(xiàng)關(guān)于實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎的研究中發(fā)現(xiàn)，STAT3調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞中miR-155的表達(dá)。進(jìn)一步研究顯示，STAT3和miR-155形成一個(gè)促進(jìn)介導(dǎo)葡萄膜炎的致病性Th17細(xì)胞發(fā)展的軸[6]。

在CD4+輔助性T細(xì)胞的發(fā)展中，影響1型和2型分化的主要細(xì)胞因子分別是IL-12和IL-4。在1型分化中，IL-12激活STAT4和T-bet，而與IL-13密切相關(guān)的IL-4，刺激作為2型分化的主要調(diào)控者--STAT6和GATA3。小鼠缺乏STAT4或STAT6是無(wú)法啟動(dòng)有效的1型或2型免疫[7]。此外，STAT6還是B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換成IgE和IgG1所必須的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白[8-9]。

miR-155在免疫調(diào)節(jié)和前Th1以及1型極化的巨噬細(xì)胞上所起的作用是十分重要的。已證實(shí)，miR-155直接抑制IL-13受體α1，后者為II型IL-4受體的一個(gè)組成部分。下調(diào)IL-13受體α1會(huì)進(jìn)一步減少人巨噬細(xì)胞中STAT6的活化。雖然這些結(jié)果只是證明miRs間接調(diào)控STAT，但是這種間接調(diào)節(jié)通過(guò)直接靶標(biāo)可以介導(dǎo)重要的生物學(xué)機(jī)制。

STAT5a和STA5b是同源的STATs。盡管具有很高的同源性，每種STAT5卻具有自己獨(dú)特的功能。在小鼠中，STAT5a對(duì)乳腺的發(fā)育和控制泌乳的催乳素信號(hào)的激活具有重要的作用[8-9]。STA5b控制生長(zhǎng)激素信號(hào)和調(diào)節(jié)小鼠性別異形基因的表達(dá)，而這種基因能控制小鼠雌雄的性別差異。除了上述所討論的兩種STAT5的獨(dú)特功能，當(dāng)STAT5a/5b缺陷的小鼠有其他的表型時(shí)，它們也具有其他的功能。此外，進(jìn)一步的研究證實(shí)，STAT5還調(diào)節(jié)IL-3，IL-5，IL-7，血小板生成素，促紅細(xì)胞生成素以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)[8-10]。

STAT5a介導(dǎo)T細(xì)胞來(lái)源的IL-3和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）的生物效應(yīng)[11]。經(jīng)IL-3及FGF刺激后，血管內(nèi)皮細(xì)胞下調(diào)miR-296、miR-126、miR-221和miR-222，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和炎癥介導(dǎo)的血管重塑[11]。通過(guò)功能獲得型研究，經(jīng)IL-3及FGF刺激后，向血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)染pre-miR-296、pre-miR-126、pre-miR-221和 pre-miR-222，結(jié)果顯示只有pre-miR-222阻礙了IL-3和FGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的反應(yīng)。另外，miR-222直接針對(duì)STAT5a的熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證明，miR-222是一個(gè)調(diào)控STAT5a潛在的靶標(biāo)[11]。

目前miR與STAT在自身免疫性疾病中的研究尚處于初期的研究階段。隨著miR通路更深入的研究，為進(jìn)一步揭示疾病的發(fā)病機(jī)制，并獲得控制自身免疫性疾病免疫調(diào)節(jié)紊亂的方法提供了新的思路。雖然人們還沒(méi)有完全了解細(xì)胞中所有關(guān)鍵的miR通路，但現(xiàn)有的研究已奠定了基礎(chǔ)和方向，miR在免疫治療上將具有巨大的治療潛力。

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編輯/肖慧