摘要：彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是惡性淋巴瘤中最常見的類型之一，臨床病理學(xué)上具有顯著的異質(zhì)性，主要體現(xiàn)在臨床特點、組織形態(tài)、免疫表型、分子遺傳學(xué)特征、生物學(xué)行為的復(fù)雜多樣，還表現(xiàn)為治療反應(yīng)的不一致以及預(yù)后的差異性。本文就近年來彌漫性大B細胞淋巴瘤的相關(guān)研究作一系統(tǒng)性回顧。

關(guān)鍵詞：彌漫性大B細胞淋巴瘤；形態(tài)學(xué)；分子遺傳學(xué)；免疫表型；預(yù)后

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse largeB-cell lymphoma，DLBCL）占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lympho-mas，NHL）的31%～34%，在亞洲國家一般大于40%，是NHL中最常見的一個亞型。2008年WHO將DLBCL定義為一類彌漫生長的B細胞性淋巴瘤，瘤細胞核大于或等于正常吞噬細胞核，或大于正常淋巴細胞的2倍[1]。DLBCL在臨床特征、侵襲部位、組織形態(tài)學(xué)、分子遺傳學(xué)、免疫表型等方面，均表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。本研究著重從臨床、免疫、分子遺傳學(xué)等方面，對近年來的國內(nèi)外研究工作及進展進行綜述。

1病因?qū)W

DLBCL的病因尚不清楚，大多數(shù)為原發(fā)，也可從慢性B淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、某些霍奇金淋巴瘤等發(fā)展和轉(zhuǎn)化而來，這種轉(zhuǎn)化可能與一些染色體結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。

DLBCL的發(fā)生可能與病毒感染、免疫缺陷以及自身免疫有關(guān)。EB病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類皰疹病毒8型（HHV-8）等感染與DLBCL的發(fā)生有著較為密切的關(guān)系。2011年5月第十二屆全國淋巴瘤學(xué)術(shù)大會肯定了我國近年來惡性淋巴瘤發(fā)病率逐年上升與環(huán)境污染和食品添加劑之間具有密切關(guān)系[2]。

2流行性病學(xué)與臨床特征

DLBCL是成人淋巴瘤中發(fā)病最多的一型，多見于60歲以上的老年人，也可見于兒童，男性比女性稍多。DLBCL臨床上以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現(xiàn)，部分患者可有發(fā)熱、體重減輕等癥狀。DLBCL的臨床過程呈侵襲性，多為單個淋巴結(jié)或結(jié)外病灶出現(xiàn)迅速長大的局限性腫塊，約1/3的患者有全身癥狀[3]。腫瘤主要原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)，但有約30%～40%的患者首發(fā)于淋巴結(jié)外，一般呈局限性病灶。結(jié)外發(fā)生部位常見于胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、肝、縱隔、骨骼、生殖器、及韋氏環(huán)，骨髓和血液的原發(fā)或累及少見，最常見的部位是胃腸道（胃和回盲部）[4]。

3分子遺傳學(xué)

DLBCL具有多種特征性的細胞分子遺傳學(xué)改變，許多病例往往具有復(fù)合性基因異常[5]。DLBCL常見的分子遺傳學(xué)改變包括1號染色體q2～23、6號染色體q21～25、14號染色體q11～12等區(qū)域出現(xiàn)缺失，12號染色體q12～14增多，非整倍體核型（+5，+6，+7，+18）及6q缺失，bcl-1、bcl-2、bcl-6、bcl-10、c-myc基因易位[5]，等等。

20%～30%的DLBCL中可發(fā)生bcl-2基因和IgH基因易位，有研究表明多數(shù)bcl-2基因易位的DLBCL是由濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來。DLBCL中常涉及3 q27區(qū)域的改變，包括bcl-6基因易位、5'-非編碼區(qū)高頻突變及bcl-6基因內(nèi)部缺失等，導(dǎo)致原癌基因bcl-6異常。在約30%～40%的DLBCL中可以檢測到bcl-6的t（3；14）（q27；q32）易位，該易位與預(yù)后不良有關(guān)，并且是一個獨立的危險因素；40%～70%的DLBCL發(fā)生bcl-6突變；此外，MU M-1基因易位到第14號染色體I g H增強位點，即t（6；14）（p25；q32）染色體易位，導(dǎo)致MUM-1蛋白過表達，從而促進DLBCL形成。少數(shù)DLBCL中還可檢出染色體易位t（1；14）導(dǎo)致的bcl-10基因易位，t（11；14）導(dǎo)致的bcl-1基因易位，8號染色體t（8；14）（q24；q32）導(dǎo)致的c-myc基因易位，等等。

在DLBCL中發(fā)現(xiàn)少數(shù)的p53基因的失活，p53抑癌基因在細胞增殖和存活的調(diào)控中起著重要的作用[6]。在DLBCL病例中因P16基因沉默表達或者表達量減少，從而誘發(fā)細胞周期調(diào)節(jié)失控，發(fā)生癌變。有研究發(fā)現(xiàn)DLBCL的發(fā)病還與原癌基因擴增有關(guān)，相關(guān)的原癌基因包括：rel、myc、bcl-2、rel基因編碼NF-rB信號途徑中的轉(zhuǎn)錄因子REL蛋白，REL蛋白對于惡性B細胞的增殖與生存十分重要[7]。

4免疫表型特征

DLBCL免疫分型方法有Hans分型、Choi分型、Tally分型[8]，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院采用Hans的方法，通過免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測CD10、BCL-6和MUM-1三種蛋白的表達，從而將DLBCL分為GCB亞型和非GCB亞型，后者包括ABC亞型和少數(shù)未分類者，其與基因表達譜分型的符合率可達80%～86%。有研究顯示兩個亞型間在化療反應(yīng)性和預(yù)后上與基因表達譜分型相似[8]。

DLBCL分類采用免疫表型、組織學(xué)及臨床資料相結(jié)合，對指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后有重要意義。

4.1 B細胞相關(guān)標(biāo)記物 絕大多數(shù)DLBCL細胞均表達CD45。CD45在漿母細胞性DLBCL通常不表達，在少數(shù)免疫母細胞性和間變性DLBCL弱表達或不表達，在表達ALK的DLBCL弱表達。前體B細胞直至分化到前漿細胞均表達CD20，B細胞活化中CD20起重要作用。CD19與CD21、CD81、Leu13和II型MHC共同構(gòu)成B細胞受體復(fù)合物。CD24在B細胞發(fā)育的各個階段均有表達，參與調(diào)節(jié)B細胞的增殖和成熟。正常漿細胞不表達CD79。CD79a在前體B細胞直至分化到漿細胞均有表達，用于B細胞及B系淋巴細胞腫瘤的識別。Pax-5/BAS P在調(diào)節(jié)B細胞早期發(fā)育中具有十分重要的作用。

4.2 GC相關(guān)標(biāo)記物 bcl-6基因主要表達于生發(fā)中心階段B細胞，亦可以作為一種生發(fā)中心相關(guān)抗原，可作為生發(fā)中心細胞的標(biāo)志物。CD10是急性淋巴母細胞性白血病共同抗原，為膜相關(guān)的中性肽鏈內(nèi)切酶，在淋巴細胞的分化過程中，它表達于前B細胞和生發(fā)中心B細胞。Bcl-6和CDl0聯(lián)合應(yīng)用能夠確定DLBCL的GCB型。

4.3 PGC相關(guān)標(biāo)記物 MUM-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，有抑制凋亡促進增殖的功能，在B細胞分化的終末階段起重要的基因調(diào)控作用。MUM1/IRF4可作為PGC來源細胞的標(biāo)記物，在基因表達譜分析中發(fā)現(xiàn)MUM-1的表達與ABC亞群密切相關(guān)。CD138和VS38c均為PGC階段的B細胞標(biāo)記物，在GCB樣DLBCL細胞很少表達。

4.4細胞增殖、凋亡及疾病預(yù)后相關(guān)標(biāo)記物 bcl-2高表達在DLBCL中較為常見， bcl-2在DLBCL細胞中的高表達率（>50%）提示患者預(yù)后明顯差，并與化療耐藥有關(guān)。Ki-67主要用于判斷細胞增殖活性，Ki-67陽性細胞比率反映了增生細胞的比率，高表達率（>60%）預(yù)示治療效果較差，患者生存期較短，是預(yù)后不良的指標(biāo)。p53陽性表達率越高，預(yù)后越差。有研究顯示約60%的DLBCL細胞表達存活蛋白，存活蛋白的表達可作為預(yù)后不良的獨立指標(biāo)。另外多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中均有c-met過度表達和基因擴增。

4.5其他標(biāo)記物 近年來大量研究表明原發(fā)性CD5陽性DLBCL，根據(jù)其臨床病理形態(tài)和遺傳學(xué)，是一類獨立的DLBCL亞型[9]。原發(fā)的CD5陽性DLBCL較之CD5陰性者bcl-2表達率高，其中約80%屬于非GCB樣DLBCL。CD5陽性的DLBCL，患者預(yù)后較CD5陰性者差[10]。

5預(yù)后因素

國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）對DLBCL的預(yù)后分析具有重要的臨床意義，但其不能反映淋巴瘤分子水平上的差異。

GCB比non-GCB型DLBCL有更好的預(yù)后，CD10、bcl-6對預(yù)后意義尚有待進一步確認(rèn)，多數(shù)研究提示其陽性者預(yù)后良好，MUMl陽性在non.GCB亞型中預(yù)后較差；bcl-2、Survivin蛋白基因、p53與Ki-67、FOXPl蛋白均提示預(yù)后不良；STAT3、CD43、CD8l、CDl38、CD5與DLBCL預(yù)后相關(guān)性研究較少，有待迸一步研究，當(dāng)前的研究多提示不良預(yù)后；CD20、NF-KB、Ki-67、Skp2和P27、p-AKT、ALC可能與利妥昔單抗的治療反應(yīng)及其療效有一定的相關(guān)性，特別是治療前診斷為CD20陽性的DLBCL患者經(jīng)含利妥昔單抗方案治療后出現(xiàn)CD20轉(zhuǎn)陰的現(xiàn)象應(yīng)引起重視；IPI、VEFG、EBV等均是研究較早的指標(biāo)，但仍有較大的臨床應(yīng)用價值。

6結(jié)論

DLBCL的基因/免疫分型已為多數(shù)臨床和科研工作者所接受，對疾病的治療和預(yù)后均有較大的指導(dǎo)意義。但DLBCL的基因變異與發(fā)病機制、疾病發(fā)展和預(yù)后之間的關(guān)系，還有待于更深入的研究。借助于高通量基因檢測和免疫學(xué)技術(shù)，尋找與發(fā)病、治療和預(yù)后相關(guān)的因子，將為更加準(zhǔn)確迅速地對DLBCL進行診斷和分型，并研發(fā)出特異靶向治療藥物帶來希望。

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