摘要：機械應(yīng)力刺激可對骨組織的骨形成及骨重塑過程產(chǎn)生重要影響，機械應(yīng)力刺激作用于骨骼后，可在骨組織內(nèi)部產(chǎn)生一系列局部信號，其中能被骨細胞識別并接收的幾種主要信號形式為細胞變形、流體剪切應(yīng)力及流動電勢，這些局部信號作用于骨細胞后，骨細胞通過數(shù)個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道將其接收并轉(zhuǎn)化為細胞能夠識別的一系列生化信號，NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道就是其中一個較為重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，本文綜合了國內(nèi)外近年來的一系列實驗研究成果，對骨細胞的NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道及其研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：流體剪切應(yīng)力；機械應(yīng)力；NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道；骨細胞；一氧化氮合成酶

1892年Julius Wolff提出了著名的Wolff定律，揭示了機械應(yīng)力刺激可對骨組織的形態(tài)及結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響，然而Wolff定律只是一個結(jié)論，并沒有說明該定律的具體作用機制。骨組織是如何識別并接受機械應(yīng)力刺激信號？并將該信號轉(zhuǎn)化為骨骼細胞內(nèi)的信使分子從而影響骨組織的結(jié)構(gòu)及功能？這些問題目前尚未明確。為明確Wolff定律的作用機制，無數(shù)學(xué)者進行了大量的實驗，發(fā)現(xiàn)了數(shù)個骨骼細胞接受并轉(zhuǎn)化機械應(yīng)力刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道就是其中一個重要的通道。

1機械應(yīng)力刺激作用于骨組織后轉(zhuǎn)化的幾種局部信號方式

機械應(yīng)力作用于骨骼后，引起骨組織的微觀結(jié)構(gòu)的改變，產(chǎn)生一系列局部信號，這些局部信號被骨細胞及成骨細胞接收后，通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)化為生化信號，通過改變細胞基因表達等途徑，引起細胞的一系列變化。目前公認(rèn)的能夠被骨組織中應(yīng)力敏感細胞感受的幾種局部信號形式為：①細胞變形：機械應(yīng)力刺激作用于骨組織后，引起骨基質(zhì)形變，進而引起骨組織中應(yīng)力敏感細胞的形變，細胞的形變可引起細胞的一系列生化反應(yīng)。②流體剪切應(yīng)力：骨細胞存在于骨陷窩內(nèi)，骨細胞有大量樹突，這些樹突存在于骨小管內(nèi)，骨陷窩及骨小管構(gòu)成了陷窩-骨小管系統(tǒng)，這個系統(tǒng)內(nèi)存在著組織間液，當(dāng)骨組織受到機械應(yīng)力刺激后，會產(chǎn)生基質(zhì)形變，繼而導(dǎo)致陷窩-骨小管系統(tǒng)內(nèi)的組織間液產(chǎn)生壓力梯度，進而在壓力梯度的作用下骨細胞周圍的組織間液產(chǎn)生流動，形成對骨細胞的流體剪切應(yīng)力[1]。③陷窩-骨小管系統(tǒng)內(nèi)的組織間液流動時產(chǎn)生的流動電勢：骨基質(zhì)陷窩及骨小管表面帶有負(fù)電荷，陷窩-骨小管系統(tǒng)內(nèi)的組織間液在流動時其中的陽離子會被吸附到骨基質(zhì)，從而形成了沿著組織間液流動方向的電位[2]。

2 NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

骨細胞在受流體剪切應(yīng)力刺激后在G蛋白及Ca2+的參與下會釋放NO，NO可激活cGMP依賴的蛋白激酶（PKG）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)及骨發(fā)育起重要作用[2]。NOS有三種異構(gòu)形式，分別為：NOS I、NOS II、NOS III，其中NOS I、NOS III為結(jié)構(gòu)型，NOS II為誘導(dǎo)型，NOS可將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為NO，NO對成骨細胞有兩種截然相反的作用，快速高濃度釋放的NO抑制成骨細胞增殖并且誘導(dǎo)成骨細胞凋亡，緩慢低濃度釋放的NO則可刺激成骨細胞增殖[3]。Mancini等[4]通過實驗證實NO的該兩種不同作用均由第二信使cGMP介導(dǎo)。此外，NO尚有其他作用，現(xiàn)已證實NO可抑制骨細胞的凋亡，還可促進破骨細胞的退化及凋亡[5]。McAllister TN等[6]通過實驗觀察到，流體剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的成骨細胞NO釋放呈現(xiàn)出明顯的兩種形式，短暫的流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致短暫高濃度的NO釋放，而持續(xù)穩(wěn)定的流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致持續(xù)低濃度的NO釋放，G蛋白抑制劑及鈣螯合劑都可阻斷流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致的短暫高濃度釋放，但不影響持續(xù)低濃度釋放，G蛋白激動劑可促進NO的釋放，鈣離子載體促進短暫高濃素NO釋放，但不影響持續(xù)低濃度釋放，McAllister推論，成骨細胞含有兩種對流體剪切應(yīng)力敏感的NOS通路，一種為G蛋白及鈣依賴性通路，其控制流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致的短暫高濃素釋放，另一種為G蛋白及鈣非依賴性通路，其控制流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致的持續(xù)低濃度釋放。Klein等[7]實驗發(fā)現(xiàn)，使用NOS競爭性抑制劑L-NAME不僅可以抑制流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致的NO釋放增加，也阻斷了PGE2釋放的增加，這提示這兩條通路存在交叉。

3總結(jié)與展望

綜上所述，機械應(yīng)力刺激信號作用于骨組織后，骨組織中產(chǎn)生三種局部信號，骨細胞接收這些局部信號后，可激活NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過增加NO的釋放，從而對骨組織的代謝及結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一系列影響，然而，由于該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道涉及眾多信號分子，導(dǎo)致了相關(guān)研究的復(fù)雜性和艱巨性。目前該方面的相關(guān)研究取得了大量的新成果，但仍有許多機制尚未明確，尚需進一步的理論探索及實驗研究。

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編輯/申磊