摘要：目的 探討急性冠脈綜合征患者血清血清sCD40、sCD40L和MMP-9的變化，以及阿托伐他汀治療對其的影響，初步探討阿托伐他汀對急性冠脈綜合征的預防與治療機制。方法 將120例急性冠脈綜合征患者隨機分為A組（n=60）和B組（n=60），A組常規(guī)治療，B組在常規(guī)治療基礎上加服阿托伐他汀，在治療前后分別測定每組患者血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平。結(jié)果 急性冠脈綜合征血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平較對照組顯著升高（P<0.05）；B 組治療后較治療前及A組治療后血清sCD40、sCD40L和MMP-9顯著降低（P<0.05），A 組治療前后血清sCD40、sCD40L和MMP-9差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 血清sCD40、sCD40L和MMP-9可能與急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展有關(guān)，阿托伐他汀能顯著降低急性冠脈綜合征患者sCD40、sCD40L和MMP-9水平，治療急性冠脈綜合征的機制可能與調(diào)節(jié)血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞：阿托伐他?。患毙怨诿}綜合征；sCD40L；sCD40L；MMP-9

Effect of atorvastatin on the levels of sCD40L，sCD40L and MMP-9 in patients with acute coronary syndrome

CHEN Fang

（Department of cardiology，Yiyang Central Hospital，Yiyang 413000， Hunan，China）

Abstract：Objective To explore the change of atorvastatin on acute coronary syndrome patients and the impacts on the expressions of sCD40L，sCD40L and MMP-9， to study the mechanism for its prevention and treatment of acute coronary syndrome. Methods The clinica1 observation of using randomized contro1ed method，120 cases of acute coronary syndrome patients were divided into A and B group. The group A were treated only with conventional therapy， The group B was given atorvastatin besides conventional therapy. And the concentrations of sCD40L，sCD40L and MMP-9 in serum were detected before and after therapy. Results The level of serum sCD40L、sCD40L and MMP-9 in ACS patients were significant increase as to control group（all P<0.05）， and The serum level of sCD40L，sCD40L and MMP-9 on B group after treatment were lower than those before treatment and A group after treatment（P<0.05）， while the serum level of sCD40L，sCD40L and MMP-9 on A group after treatment were no significantly different with those before treatment （P>0.05）. Conclusion There may be a relevant between serum sCD40L， sCD40L，MMP-9 and the incidence of acute coronary syndrome， atorvastatin can significantly reduce the levels of sCD40L，sCD40L，MMP-9 in acute coronary syndrome patients， the mechanism of atorvastatin treat acute coronary syndrome may be related to regulating the serum level of sCD40L，sCD40L and MMP-9.

Key words：Atorvastatin；Acute coronary syndrome；sCD40L；sCD40L；MMP-9

急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS） 是急性嚴重的心肌缺血性心臟猝死的一種臨床綜合征， 以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎。近年來，越來越多的證據(jù)證明，動脈粥樣硬化斑塊破裂的纖維帽局部有大量活化的巨噬細胞、泡沫細胞浸潤，炎癥反應加劇了斑塊的不穩(wěn)定性，炎癥反應過程在ACS的發(fā)病機制中起重要作用[1]。研究發(fā)現(xiàn)，CD40與CD40L是一對互補跨膜糖蛋白，CD40與CD40L是免疫和炎性反應中的重要信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，介導一系列生物學效應如分泌細胞因子、黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和組織因子等可能參與急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發(fā)生和發(fā)展，是炎癥免疫反應的樞紐和炎癥調(diào)節(jié)的信號通路[2]。在ACS斑塊局部活化的MMPs，可特異地結(jié)合并降解細胞外基質(zhì)（ECM），能降解動脈粥樣斑塊纖維帽，導致斑塊不穩(wěn)定，MMP-9參與AS斑塊局部炎性細胞的浸潤[3]。本研究旨在探討ACS中血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平變化的意義，并用阿托伐他汀干預處理，觀察阿托伐他汀對上述指標的影響，探討阿托伐他汀治療ACS病變的機制，為早期防治ACS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2013年1月～12月入住我院的ACS患者120例（男68例，女52例），年齡33～74歲，平均（58.5±12.6） 歲，均接受選擇性冠狀動脈造影檢查，急性冠脈綜合征的診斷以美國心臟病學會（ACC）、 美國心臟病協(xié)會（AHA）制定的診斷標準為標準。人選標準：①冠狀動脈造影顯示至少有1支以上血管超過50%狹窄；②有典型的臨床癥狀、心電圖和心肌酶譜的動態(tài)變化。正常對照組100例，均為正常健康體檢者，男52人，女48人，年齡37～73歲，平均（58.6±13.6）歲。經(jīng)過詳細詢問病史、體查、及冠脈造影術(shù)予排除CAD。所有對象排除外科手術(shù)、創(chuàng)傷，急性與慢性炎癥、心肌炎、風濕性心臟病、心臟移植免疫性疾病、惡性腫瘤及近期服用抗生素類藥物。各組年齡、性別均顯著差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性（P>0.05）。

1.2方法 A、B兩組均給予常規(guī)治療方法處理：包括給予吸氧、抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、擴張冠脈血管等治療。B組在常規(guī)治療的基礎上，加服阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀?，輝瑞制藥有限公司），40mg/d，治療16w后檢測相關(guān)血清指標。ACS患者在胸痛發(fā)生后24h內(nèi)清晨空腹抽取靜脈血5ml，對照組在清晨空腹抽取靜脈血5ml，2h內(nèi)3000r/min離心10min取得血清，置于-20℃冰箱中待用。采用ELISA測定血清sCD40、sCD40L和MMP-9含量，試劑盒均由美國IND（RD Systems Inc）公司提供，嚴格按說明書進行測定。

1.3統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.3急性冠脈綜合征患者組和正常對照組血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平比較 急性冠脈綜合征患者組血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平較對照組明顯升高，差別有顯著性（P<0.05），見表1。

2.2 急性冠脈綜合征患者阿托伐他汀治療前后A組和B組血清sCD40、sCD40L和MMP-9的比較 A組患者治療后血清sCD40、sCD40L和MMP-9的含量較治療前差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；B組患者治療后血清sCD40、sCD40L和MMP-9的含量較治療前顯著降低（P<0.05）；兩組的治療后結(jié)果比較，炎性因子指標sCD40、sCD40L和MMP-9水平差異有顯著性（P<0.05），見表2。

3 討論

研究表明動脈粥樣斑塊的形成、發(fā)展、變化過程是一個多因素影響、多因子參與、多種機制相互調(diào)節(jié)的復雜的過程，其中炎性因子在動脈粥樣斑塊的開始、發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮了重要的作用，能加速動脈粥樣硬化斑塊（AS）形成，同時AS的破裂造成血栓，形成ACS，其過程也有大量炎性細胞和炎性介質(zhì)的參與，炎癥在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂過程中起至關(guān)重要的作用，可能是造成斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂的重要因素[4]。炎性標志物的檢測，對于AS、ACS的早期診斷及治療療效的判斷、預后等有重要意義。CD40-CD40L是一對互補跨膜糖蛋白，是炎癥免疫反應的樞紐和炎癥調(diào)節(jié)的通路，CD40與CD40L信號途徑介導的一系列生物學效應能誘導動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞、T淋巴細胞、血管平滑肌細胞表達MMPs增加，削弱纖維帽，導致斑塊破裂，參與ACS的發(fā)生和發(fā)展，是新的炎癥標志物[5]。膠原蛋白由平滑肌細胞合成，纖維帽中由膠原蛋白構(gòu)成的膠原纖維是承受外力最主要的成分，其合成與降解在斑塊穩(wěn)定中居重要地位，動脈粥樣硬化形成過程中，斑塊內(nèi)含有大量經(jīng)酶活化的的MMPs，MMPs可降解所有的ECM，使斑塊中膠原含量明顯減少，纖維帽變薄，導致斑塊變得易損，容易脫落，觸發(fā)急性血栓形成，從而導致ACS的發(fā)生。有研究報道在ACS患者外周血中MMP-9濃度明顯升高，提示MMP-9與斑塊不穩(wěn)定性密切相關(guān)，可作為預測不穩(wěn)定斑塊破裂的指標[6]。阿托伐他汀除降脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊等作用，減少炎癥反應，從而降低心血管事件發(fā)生率，是治療A C S的有效藥物[7]。本文總結(jié)了阿托伐他汀對急性冠脈綜合征治療所觀察到的炎性因子的變化以及其作用機制，從而為其應用于臨床提供理論基礎。

本研究結(jié)果表明，ACS組血清sCD40、sCD40L和MMP-9水平較正常對照組明顯升高（P<0.05），提示ACS患者存在著sCD40、sCD40L和MMP-9異常表達和釋放，ACS患者處于慢性全身性的炎癥反應狀態(tài)，癥反應的激活可能是導致斑塊不穩(wěn)定的主要因素。王寧等[8]研究結(jié)果表明，AMI組和UAP組血清sCD40L和MMP-9高于正常對照組，AMI組血清sCD40L和MMP-9高于UAP組，提示sCD40L和MMP-9可能參與ACS的發(fā)生，高表達的sCD40L可通過上調(diào)內(nèi)皮細胞明膠酶表達導致MMP9升高，破壞斑塊組織的完整性，使纖維帽基質(zhì)降解，最終導致斑塊破裂，誘發(fā)了ACS的發(fā)生。分析ACS患者CD40-CD40L升高的原因可能是CD40與CD40L的結(jié)合能誘導多種細胞表達黏附分子、細胞因子等炎性遞質(zhì)，激活血小板釋放CD40L和促進血栓形成，造成慢性炎性反應的惡性循環(huán)，促成動脈粥樣硬化的形成[9]。臨床試驗證實，在ACS早期應用他汀類藥物可降低其臨床事件的發(fā)生率。本研究結(jié)果表明，治療前兩組的各項指標差別均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后B組sCD40、sCD40L和MMP-9水平較治療前均明顯下降（P<0.05），而A組sCD40、sCD40L和MMP-9水平較治療前差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組的治療后結(jié)果比較，炎性因子預測指標sCD40、sCD40L和MMP-9水平差異有顯著性（P<0.01）；提示阿托伐他汀治療有明顯減輕炎癥、穩(wěn)定斑塊的作用，具有良好的心血管保護作用，是治療ACS的理想藥物，其機制可能為：①阿托伐他汀可以抑制核因子B在巨噬細胞及血管平滑肌細胞中的活化作用，消除巨噬細胞對血管內(nèi)皮的浸潤，降低炎性介質(zhì)、炎性細胞因子和新生內(nèi)膜、中膜的水平，從而減輕斑塊的炎癥相關(guān)反應[10]；②阿托伐他汀可以通過降低RHO蛋白的異戊二烯化，使RHO蛋白不能附著于細胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使釋放進入細胞核的核轉(zhuǎn)錄因子減少，從而降低黏附分子、炎性因子的水平[11]。

綜上所述，sCD40、sCD40L和MMP-9水平可能反映冠狀動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)，阿托伐他汀可明顯降低ACS患者血清炎性因子sCD40、sCD40L和MMP-9水平，此為其治療ACS的主要作用機制，是治療ACS的一種安全、有效的藥物，值得臨床推廣。

參考文獻：

[1]楊杰，郭小梅，周詠明，等.急性冠脈綜合征患者血漿sCD 40L水平及其與IL-6關(guān)系研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2005，15（12）：1774-1777.

[2]王寧，馬靜.基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9及sCD40L對急性冠脈綜合征的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師，15（12）：163-164.

[3]陳錦峰，徐新，馬紹椿.急性冠脈綜合征患者LP-PLA2與MMP-9血漿水平及臨床意義[J].廣東醫(yī)學，2011，32（10）：1263-1266.

[4]Koenig W，Sund M，F(xiàn)r？hlich M，et a1. Refinement of the association of serum C-reactive protein concentration and coronary heart disease risk by correction for within-subject variation over time： the MONICA Augsburg studies， 1984 and 1987[J].Am J Epidemiol，2003，158（4）：357-364.

[5] Abu el-Makrem MA，Mahmoud YZ，Sayed D，et al. The role of platelets CD40 ligand （CD154） in acute coronary syndromes[J]. Thromb Res，2009，124（6）：683-688.

[6] Kobayashi N，Hata N，Kume N，et al. Matrix metalloproteinase-9 for the earliest stage acute coronary syndrome[J].Circ J，2011，75（12）：2853-2861.

[7]陳卓，呂美平.不同劑量阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征80例臨床分析[J].海南醫(yī)學，24（15）：2202-2204.

[8]王寧，馬靜.基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9及sCD40L對急性冠脈綜合征的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2010，12（15）：163-164.

[9]姜立萍，黃雯，劉寧.尿毒癥維持性血液透析患者血漿可溶性CD40配體的變化及臨床意義[J].中國全科醫(yī)學，2008，11（16）：1455-1457.

[10] Wang L， Zhang X， Liu L，et al. Atorvastatin protects rat brains against permanent focal ischemia and downregulates HMGB1，HMGB1 receptors （RAGE and TLR4），NF-kappaB expression[J].Neurosci Lett，2010，471（3）：152-156.

[11]自如冰，張萍，馬洪山.負荷劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者炎性因子水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8（4）：416-417.

編輯/蘇小梅