李敬++++++王嵐++++++田春輝++++++劉曉婷++++++孔繁托++++++張建軍++++++劉倩++++++王維展

[摘要] 目的 探討急性百草枯中毒（APP）患者應(yīng)用參附注射液治療前后和肽素（Copeptin）水平的變化。 方法 選擇河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院急診科2011年7月～2014年7月收治的APP患者68例，隨機(jī)分成常規(guī)組和治療組，各34例。入院后盡早給予洗胃、催吐、導(dǎo)瀉，常規(guī)組給予血液灌流、清除自由基、環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊療法等綜合治療。治療組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用參附注射液50 mL，靜滴，1次/d，療程3 d。所有患者入院后2 h內(nèi)（患者中毒后4 h內(nèi)）、6 h、3 d抽取靜脈血3 mL，檢測(cè)Copeptin、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。 結(jié)果 治療組與常規(guī)組總有效率分別為97.06%和70.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。入院后2 h，兩組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。但Copeptin水平高于參考范圍。入院后6 h，常規(guī)組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。入院后3 d，Copeptin、CK、CK-MB恢復(fù)到正常范圍，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。但常規(guī)組cTnⅠ水平高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 APP患者早期應(yīng)用參附注射液對(duì)心肌確有保護(hù)作用，對(duì)提高患者治療率有重要的臨床價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 急性百草枯中毒；心肌損傷；和肽素；參附注射液

[中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）12（a）-0062-05

急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）是我國(guó)常見(jiàn)的農(nóng)藥中毒急危重癥，臨床上口服百草枯中毒患者較多，其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。由于致死量小，缺乏有效解毒劑的治療，病情常常兇險(xiǎn)，若治療不及時(shí)，短時(shí)間內(nèi)死亡率達(dá)85%～95%[1-2]。目前關(guān)于百草枯中毒心肌損傷的研究較少，和肽素（Copeptin）是血管加壓素（AVP）的前體，急性心肌缺血時(shí)明顯升高[3]。有研究顯示在危重患者血清中含量明顯增加，用于評(píng)價(jià)該類疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感生物學(xué)指標(biāo)[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)APP患者Copeptin水平，觀察其在APP患者心肌損傷及評(píng)估預(yù)后的臨床價(jià)值。本研究測(cè)定APP患者參附注射液治療前后血清中Copeptin水平變化，探討參附注射液治療APP對(duì)心肌損傷的干預(yù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院急診科2011年7月～2014年7月收治的APP患者共68例，其中男32例，女36例，平均年齡（51.2±4.3）歲。入選者為口服百草枯溶液（濃度20%），就診時(shí)間<4 h，攝入量8～20 mL。排除既往急慢性感染性疾病、嚴(yán)重心肺等疾病、膿毒癥、腦血管疾病、尿崩癥及其他代謝性疾病。將患者隨機(jī)分成常規(guī)組和治療組。其中常規(guī)組34例，男16例，女18例；平均年齡（45.62±7.61）歲；平均體重（59.48±6.32）kg。治療組34例，其中男15例，女19例；平均年齡（46.0.7±8.13）歲；平均體重（58.80±5.95）kg。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有搶救治療和檢測(cè)均獲得患者或家屬的知情同意。所有患者均簽署患者知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者入院后給予洗胃、催吐、導(dǎo)瀉，常規(guī)組給予血液灌流、清除自由基、環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊療法等治療。治療組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020664）50 mL，靜脈滴注，1次/d，療程3 d。所有患者入院后2 h、6 h、3 d，抽取靜脈血3 mL，應(yīng)用7600全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ，0～1.7 ng/mL）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。同時(shí)采血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離留取血漿，置于-80℃冰箱保存，檢測(cè)Copeptin水平。Copeptin采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)，試劑盒由美國(guó)Phoenix Pharmaceuticals公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組與常規(guī)組顯效率分別為82.35%和58.82%，總有效率分別為97.06%和70.59%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平比較

入院后2 h，治療組與常規(guī)組比較，Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。但Copeptin水平高于參考范圍。入院后6 h，治療組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB升高，但常規(guī)組升高較治療組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。入院后3 d，Copeptin、CK、CK-MB恢復(fù)到正常范圍，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。cTnⅠ水平常規(guī)組高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

百草枯（paraquat，PQ），化學(xué)名稱為1，1'-二甲基-4，4'-聯(lián)吡啶陽(yáng)離子鹽（1，1'dimehtyl-4，4'-bipiyridniimu），是目前世界范圍內(nèi)廣泛使用的有機(jī)雜環(huán)類接觸性脫葉劑及除草劑。廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，口服中毒病例日益增多，致死劑量小，病程進(jìn)展快，且無(wú)特效的解毒劑。國(guó)內(nèi)外報(bào)道其病死率高[5-7]。成人口服致死量為30～40 mg/kg或20%原液5～10 mL，大多數(shù)患者死于不可逆肺纖維化和多臟器功能衰竭（MODS），甚至部分患者短時(shí)間內(nèi)死亡。在百草枯早期階段心臟中出現(xiàn)的快速積累，對(duì)APP患者急性死亡有重要作用。目前對(duì)百草枯中毒機(jī)制的研究已達(dá)到分子和DNA表達(dá)的水平[6]。PQ刺激機(jī)體生成大量活性的自由基，從而引起脂質(zhì)過(guò)氧化等一系列連鎖反應(yīng)，引起組織細(xì)胞的氧化性損害[7]。另外，大量炎性因子和細(xì)胞因子均參與了組織器官的損害和最終的纖維化。百草枯中毒后心肌損傷機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①百草枯及其代謝產(chǎn)物對(duì)組織器官的直接損害，導(dǎo)致組織器官細(xì)胞的受損；②中毒后機(jī)體生成大量的活性氧自由基，造成肺、肝、心、腎等組織器官細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致器官功能損害，組織缺氧[8]；③百草枯農(nóng)藥本身有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用，使組織細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[9]，進(jìn)一步造成機(jī)體一系列應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），后期嚴(yán)重的缺氧和高代謝造成心肌損傷。病理學(xué)顯示PQ中毒后造成心肌間質(zhì)充血、水腫、心肌纖維發(fā)生斷裂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，百草枯中毒后心肌中的PQ濃度與動(dòng)物存活時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)。Noguchi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，服用大劑量百草枯農(nóng)藥后，很快死亡的老鼠的心肌間質(zhì)出現(xiàn)嚴(yán)重水腫、充血、出血及功能障礙。其他作者也相應(yīng)報(bào)道了人百草枯中毒后造成的中毒性心肌炎；Povoa等[11]研究報(bào)道，百草枯導(dǎo)致的心臟毒性是常見(jiàn)的（40%），其臨床表現(xiàn)從最小的心電圖的變化到急性的大面積心肌壞死等。APP早期病情比較隱匿，早期心肌損傷很難被發(fā)現(xiàn)。常給人們?cè)斐杉傧螅雎栽缙谥委?，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。急性百草枯中毒死亡患者的心肌酶活性顯著增高，與中毒劑量相關(guān)。百草枯中毒心肌往往受累并且與預(yù)后相關(guān)[12]。

參附注射液組方來(lái)源于中醫(yī)“回陽(yáng)救逆”[13]古方“參附湯”，由人參、附子提取而成，有效成分含人參皂苷、烏頭堿及人參多糖等[14]。人參大補(bǔ)元?dú)?，回?yáng)救逆；附子溫腎壯陽(yáng)，具有雙向調(diào)節(jié)心肌供血的作用[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，人參皂苷具有鈣拮抗劑的功效，阻斷心肌細(xì)胞鈣通道，避免心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，具有增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量、減慢心率、降低心肌耗氧量、增加心臟血液輸出與冠狀動(dòng)脈血流量[17]、提高缺氧耐受能力的作用，同時(shí)降低血液的黏滯度，改善組織微循環(huán)，提高機(jī)體適應(yīng)性。烏頭堿是一種β受體激動(dòng)劑，與異丙腎上腺素作用非常相似，增加心臟輸出量，同時(shí)有輕微的α受體激動(dòng)作用，擴(kuò)張周圍血管，減輕心臟前后負(fù)荷[18]，增加心肌細(xì)胞搏動(dòng)的幅度和頻率；并且可激動(dòng)超氧化物歧化酶（SOD），清除體內(nèi)氧自由基，減輕心肌細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，保護(hù)心肌細(xì)胞[19]。兩藥同用，具有明顯改善組織灌注、改善心臟血循環(huán)及功能、提高氧代謝、增加組織器官血供、改善組織器官缺血狀態(tài)的作用。綜上所述，參附液有多靶效應(yīng)，參附注射液治療作用中最明顯的是心臟[20]。對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用是多因素、多途徑的調(diào)節(jié)過(guò)程，包括抗氧自由基、減輕鈣超載、抑制中性粒細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)釋放作用等過(guò)程。另外，對(duì)缺氧、炎癥等傷害刺激均有明顯的拮抗作用。

人體的心血管系統(tǒng)常常受神經(jīng)和體液等多因素的調(diào)節(jié)，精氨酸加壓素（即抗利尿激素）系統(tǒng)與心血管病的病理生理發(fā)展機(jī)制往往密切相關(guān)，精氨酸加壓素扮演著非常重要的角色。精氨酸加壓素在心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的維持和心血管疾病發(fā)病中起著決定性的重要作用，有廣泛的心血管效應(yīng)。精氨酸加壓素在體內(nèi)的微小變化不僅作為疾病發(fā)病的預(yù)警因子，還是一些心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。Copeptin是1972年Holwerda首次發(fā)現(xiàn)。Copeptin是一種新的富含亮氨酸的糖肽。來(lái)源于精氨酸加壓素原的C末端，是由39個(gè)氨基酸所組成，相對(duì)分子質(zhì)量是5000，Copeptin和AVP來(lái)源是相同，目前多種臨床疾病，患者血漿中Copeptin與抗利尿激素呈顯著正相關(guān)，其在血漿中變化的趨勢(shì)及摩爾濃度是相一致的[21]。Copeptin在體內(nèi)穩(wěn)定且檢測(cè)方法十分方便快捷。故Copeptin目前作為直接測(cè)定AVP濃度的替代物廣泛應(yīng)用于臨床研究。Copeptin的具體功能還不是十分清楚，其機(jī)制可能通過(guò)鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)監(jiān)督蛋白單體的折疊及糖基化，在AVP前體加工、AVP成熟、轉(zhuǎn)運(yùn)以及穩(wěn)定AVP的生物學(xué)效應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用。Copeptin具有廣泛的心血管效應(yīng)，與心肌缺血密切相關(guān)[22]。一般在0～4 h內(nèi)升高，5～10 h的半衰期。Katan等[23]發(fā)現(xiàn)Copeptin在反映個(gè)體應(yīng)激方面是一個(gè)較新的標(biāo)志物，在重要的臨床疾病中具有重要的預(yù)測(cè)作用及預(yù)后評(píng)估價(jià)值。APP后機(jī)體會(huì)分泌大量的炎癥介質(zhì)，例如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子等炎癥因子，這些炎性因子一方面與相應(yīng)受體結(jié)合成一個(gè)復(fù)雜的免疫炎性反應(yīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步加重組織器官的損傷，而所有這些損傷刺激會(huì)再次激活精氨酸加壓素系統(tǒng)，再次引起Copeptin大量釋放入血。故此血漿Copeptin水平與病情發(fā)展變化密切相關(guān)[24-28]。隨著病情的進(jìn)一步加重，Copeptin水平會(huì)逐漸升高；體內(nèi)Copeptin水平的紊亂影響了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，在疾病的早期診斷及評(píng)估預(yù)后方面具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。APP發(fā)生時(shí)往往存在多個(gè)組織器官的損傷。由于患者機(jī)體損傷后的一系列應(yīng)激反應(yīng)，是患者病情進(jìn)一步加重的緣故。cTnⅠ在心肌損傷方面，具有高度敏感性和特異性，用于任何原因引起的心肌損傷的早期診斷，當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷后cTnⅠ釋放入血，隨著損傷進(jìn)一步加重，結(jié)合部分cTnⅠ被降解后不斷被釋放入血，導(dǎo)致血中cTnⅠ呈現(xiàn)持續(xù)的升高[29]。本研究中，入院后2 h在APP患者心肌損傷未出現(xiàn)臨床癥狀之前，血中Copeptin水平已經(jīng)升高，而此時(shí)作為心肌損傷的特異性標(biāo)志物，如CK、CK-MB、cTnⅠ水平卻還在正常范圍，并不能及時(shí)提示心肌有損傷。Copeptin水平作為新的心肌缺血和壞死的敏感標(biāo)志物，用于檢測(cè)APP心肌損傷，顯得尤為重要。入院后6 h，治療組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平均升高，但升高水平常規(guī)組較治療組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但cTnⅠ釋放特點(diǎn)與心肌梗死時(shí)不同，呈一種較長(zhǎng)時(shí)間且相對(duì)平緩的抬高曲線，沒(méi)有明顯的峰值。其損傷機(jī)制可能是由于致傷因素的持續(xù)存在，心肌不斷受損，而不像心肌梗死那樣的單次損傷、壞死。積極治療3 d，治療組cTnⅠ水平升高較常規(guī)組低，提示參附可以減輕心肌細(xì)胞受損。血清Copeptin水平不僅可以提示早期心肌缺血的生化指標(biāo)，同樣還可以判斷藥物治療效果及心肌缺血改善程度。

綜上所述，通過(guò)早期聯(lián)測(cè)定APP患者Copeptin水平并進(jìn)行綜合分析，能在一定程度上客觀反映患者的不良預(yù)后，具有預(yù)警作用。Copeptin作為血漿AVP檢測(cè)的一個(gè)替代物，在因血管加壓素系統(tǒng)紊亂所引起的原發(fā)性和繼發(fā)性疾病中有重要作用。研究證實(shí)其能為APP心肌損傷早期診斷、判斷預(yù)后提供參考依據(jù)，在早期及時(shí)應(yīng)用參附注射液對(duì)心肌確有保護(hù)作用，對(duì)提高患者治療率有重要的臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2014-09-25 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-09-25 本文編輯：張瑜杰）