曲新棟，孫大強(qiáng)，石樹(shù)遠(yuǎn)，張 雷（. 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；. 天津市胸科醫(yī)院胸外科，天津300）

骨骼系統(tǒng)是肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要位點(diǎn)之一，據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，肺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%[1]。骨轉(zhuǎn)移的臨床癥狀為難治性疼痛、麻木、肌肉酸脹、骨關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)病理性骨折、脊髓受壓等，極大地降低了肺癌患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)治療方式主要是化療和放療，近年來(lái)，雙膦酸鹽類(lèi)藥物以及表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）越來(lái)越多地被用于治療肺癌骨轉(zhuǎn)移。然而，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍然很差，據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為2.5～15.0 個(gè)月[2-3]。已有一些研究涉及肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后因素的分析，但各自的獨(dú)立研究結(jié)論不盡一致，尚未形成有效評(píng)估預(yù)后的統(tǒng)一意見(jiàn)[4]。本研究回顧性分析2006 年1 月至2010 年12 月天津市胸科醫(yī)院胸外科診治的105 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，就其臨床特征對(duì)患者生存質(zhì)量的影響進(jìn)行分析，旨在篩選獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，為今后對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后評(píng)價(jià)及合理治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇天津市胸科醫(yī)院2006 年1 月至2010 年12 月診治的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者105 例，其中男66 例，女39 例；年齡32～77 歲，平均（60.50±5.41）歲。全組患者骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目總計(jì)229 個(gè)，轉(zhuǎn)移部位主要是肋骨（31.0%，71/229）、胸椎（21.4%，49/229）、腰椎（20.5%，47/229）、骨盆（13.5%，31/229），其他還有股骨、肩胛骨、顱骨等（13.5%，31/229）。肺癌伴單純骨轉(zhuǎn)移74 例；其余31 例同時(shí)并發(fā)有其他部位的轉(zhuǎn)移，其中腦轉(zhuǎn)移10 例，胸膜轉(zhuǎn)移8 例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移6 例，肝臟轉(zhuǎn)移5 例，腎上腺轉(zhuǎn)移2 例。初診時(shí)無(wú)骨相關(guān)事件（SREs，指由腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的一組并發(fā)癥的統(tǒng)稱(chēng)，包括病理性骨折、脊髓或神經(jīng)根受壓、為緩解癥狀接受骨放射治療或骨科手術(shù)、惡性高鈣血癥等[5]）的81 例患者中，有21 例在隨訪(fǎng)期內(nèi)發(fā)生SREs，其中骨放射治療14 例，病理性骨折3 例，脊髓壓迫2例，高鈣血癥2 例。體力狀態(tài)（PS）評(píng)分參照美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）標(biāo)準(zhǔn)。0 分：活動(dòng)能力完全正常，與起病前無(wú)明顯差別；1 分：能行走和從事輕度體力活動(dòng)，但不能從事較重的體力活動(dòng)；2 分：能行走，生活自理，但不能工作，日間超過(guò)一半時(shí)間下床活動(dòng)；3 分：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]（1）有明確細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷的原發(fā)性肺癌病灶。（2）骨發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描（ECT）顯示典型多個(gè)異常濃聚病灶而確診為骨轉(zhuǎn)移；僅有單個(gè)異常濃聚病灶而不能確定時(shí)，進(jìn)一步作X 射線(xiàn)、CT 或磁共振成像（MRI）檢查確診。（3）正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT）有典型骨高代謝病灶確診骨轉(zhuǎn)移者；PET/CT 顯示不典型可疑病灶時(shí)進(jìn)一步行X 射線(xiàn)、CT 或MRI 檢查確診。（4）骨ECT 或PET/CT 表現(xiàn)不典型但伴有臨床癥狀，出現(xiàn)病理性骨折或脊髓壓迫者。入組患者應(yīng)具備（1）并同時(shí)符合（2）～（4）中至少1 條。

1.3 治療情況 肺部原發(fā)灶行手術(shù)切除者36 例。接受胸部放療44 例，其中癌灶放療38 例，術(shù)后輔助放療6 例。確診肺癌后100例患者接受了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的2 種藥物聯(lián)合化療，其中29 例患者為術(shù)后輔助化療。68 例患者在確診骨轉(zhuǎn)移后接受了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的2 種藥物聯(lián)合化療，43 例患者接受了骨轉(zhuǎn)移灶局部放療，57例患者接受了雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療。有7 例女性腺癌患者接受了二線(xiàn)EGFR-TKI 治療，口服吉非替尼250 mg/d。

1.4 治療隨訪(fǎng) 采取門(mén)診復(fù)查、電話(huà)訪(fǎng)問(wèn)方式對(duì)入組患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止日期為2012 年12 月31 日。105 例患者完整隨訪(fǎng)97例，失訪(fǎng)4 例，因急性心肌梗死死亡2 例，在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)有2 例男性患者帶瘤生存；97 例均死亡，總計(jì)8 例刪失數(shù)據(jù)。根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果，按臨床病理特征進(jìn)行分層分析，比較組間生存有無(wú)差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算全組患者自確診肺癌起的中位生存期，采用生存典線(xiàn)法估計(jì)患者1、2 年生存率，計(jì)算全組患者自確診骨轉(zhuǎn)移起的中位生存期，估計(jì)骨轉(zhuǎn)移后患者1 年和2 年生存率。采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)Log-rank 法對(duì)患者各臨床特征進(jìn)行單因素方差分析，采用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存情況 自確診肺癌算起，本組肺癌患者的中位生存期為19 個(gè)月，1、2 年生存率分別為82.9%（87/105）、29.5%（31/105）。自確診骨轉(zhuǎn)移算起，患者的中位生存期為10.3 個(gè)月，1 年生存率為38.1%（40/105），2 年生存率為12.4%（13/105）。生存曲線(xiàn)顯示105例肺癌患者確診骨轉(zhuǎn)移后的總體生存情況見(jiàn)圖1。

圖1 105 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的總體生存曲線(xiàn)

2.2 單因素方差分析 結(jié)果顯示，與本組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)的因素包括確診肺癌時(shí)的臨床分期、肺原發(fā)灶手術(shù)、確診骨轉(zhuǎn)移時(shí)的PS 評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移后的化療、EGFR-TKI 治療、雙膦酸鹽治療等。根據(jù)以上因素分組分析時(shí)，兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3 多因素方差分析 結(jié)果顯示，確診肺癌時(shí)的臨床分期、確診骨轉(zhuǎn)移時(shí)的PS 評(píng)分、確診骨轉(zhuǎn)移后的化療是影響本組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素，初診肺癌時(shí)的臨床分期與預(yù)后顯著相關(guān)，由Ⅰ期到Ⅳ期，死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加[風(fēng)險(xiǎn)比（RR）=2.387，P＜0.001]。確診骨轉(zhuǎn)移時(shí)PS 評(píng)分2～4 分的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)是PS 評(píng)分0～1分患者的1.951 倍（RR=1.951，P=0.009）。確診骨轉(zhuǎn)移后接受化療的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)是未接受化療患者 的61.5%（RR=0.615，P=0.022），見(jiàn)表2。

表1 105 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床特征與預(yù)后關(guān)系的單因素分析

續(xù)表1 105 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床特征與預(yù)后關(guān)系的單因素分析

表2 COX 多因素分析

3 討 論

篩選出有效預(yù)測(cè)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的臨床因素，是建立預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生制訂更合適的治療策略，也能為今后臨床對(duì)照試驗(yàn)提供參考。目前國(guó)內(nèi)外已有一些關(guān)于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后因素分析的研究，但研究結(jié)果不盡相同，尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)。Sugiura 等[8]的研究結(jié)果顯示，肺癌病理類(lèi)型、四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移、EGFR-TKI 治療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Bae 等[4]的研究則認(rèn)為，PS 評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目也是影響肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究結(jié)果顯示，確診肺癌時(shí)的臨床分期、確診骨轉(zhuǎn)移時(shí)的PS 評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移后的化療是影響本組肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素，其中骨轉(zhuǎn)移后的化療作為獨(dú)立預(yù)后因素的研究報(bào)道較少。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，有30%～60%的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)在其病程中至少經(jīng)歷1 次SREs，大約30%的患者會(huì)發(fā)生多次SREs，并且首次SREs的發(fā)生將大大增加后期再次出現(xiàn)SREs 的風(fēng)險(xiǎn)[5]。SREs 對(duì)患者的一般狀態(tài)、自主功能和生活質(zhì)量均有不良影響，但目前認(rèn)為其與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存時(shí)間的縮短相關(guān)性不大。Saad 等[9]對(duì)納入多種惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的大樣本回顧性分析顯示，乳腺癌或前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者合并病理性骨折時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；而對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者根據(jù)有無(wú)病理性骨折的分組分析顯示，兩組患者的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。盡管如此，眾多學(xué)者仍認(rèn)為，預(yù)防或延遲首次SREs 的發(fā)生對(duì)保護(hù)患者的自主功能和生活質(zhì)量至關(guān)重要[3，4，10]。以唑來(lái)膦酸為代表的雙膦酸鹽類(lèi)藥物可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的溶骨作用，可用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛癥狀和高鈣血癥。近年來(lái)研究認(rèn)為，應(yīng)用唑來(lái)膦酸有助于減少SREs 的發(fā)生，尤其是延緩形成病理性骨折的進(jìn)程[10]。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中雙膦酸鹽的應(yīng)用率已達(dá)80%，骨磷治療已成為常規(guī)治療方案[11]。相比之下，肺癌骨轉(zhuǎn)移人群中雙膦酸鹽的應(yīng)用率則在50%以下，許多患者由于各種原因未能接受雙膦酸鹽治療。而本研究結(jié)果顯示，接受雙膦酸鹽治療患者的中位生存期長(zhǎng)于未應(yīng)用該藥患者（10.7 個(gè)月和10.2 個(gè)月，P=0.039），患者可從中獲益。因此，作者建議，對(duì)于存在影像學(xué)可疑骨轉(zhuǎn)移灶或可疑骨轉(zhuǎn)移癥狀的肺癌患者，宜盡早啟用雙膦酸鹽治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，確診骨轉(zhuǎn)移后的化療是影響肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素。既往研究認(rèn)為，骨骼系統(tǒng)的惡性腫瘤對(duì)細(xì)胞毒性藥物相對(duì)不敏感，初診肺癌后的化療以及確診骨轉(zhuǎn)移后的化療對(duì)患者的生存影響不大[6，8]。這是本研究與既往研究的不同之處。在確診骨轉(zhuǎn)移后，有68 例患者接受了以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的2 種藥物聯(lián)合化療，其余37 例患者未進(jìn)行化療，兩組患者的中位生存期為10.7個(gè)月和9.0 個(gè)月，2 年生存率為17.6%和2.7%，兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）；多因素分析顯示，骨轉(zhuǎn)移后的化療是本組患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，接受化療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是未接受化療患者 的61.5%（RR=0.615，P=0.022）。說(shuō)明在臨床上化療仍然是治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的基本選擇，對(duì)于能耐受藥物不良反應(yīng)的患者，接受化療可能會(huì)更多地獲益。

近年來(lái)，EGFR-TKI 越來(lái)越多地被用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者。目前已有一些研究表明，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者可從EGFR-TKI治療中獲益。Bae 等[4]的研究中有65 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者接受過(guò)EGFR-TKI 二線(xiàn)或三線(xiàn)治療，其生存期明顯優(yōu)于未接受該項(xiàng)治療的患者（20 個(gè)月和13 個(gè)月，P=0.001），多因素分析亦顯示，EGFRTKI 治療是影響肺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Yoshida 等[12]的研究顯示，EGFR 突變陽(yáng)性并接受EGFR-TKI 治療的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，相對(duì)于EGFR 突變陰性并接受以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療的患者，其SREs 發(fā)生率顯著較低（21%和36%，P＜0.05），由確診骨轉(zhuǎn)移到發(fā)生首次SREs 的時(shí)間也明顯較長(zhǎng)（13 個(gè)月和6 個(gè)月，P＜0.05）。本組中有7 例女性腺癌患者接受了EGFR-TKI 二線(xiàn)治療，接受EGFRTKI 治療患者的中位生存期優(yōu)于未進(jìn)行該治療的患者（17.0 個(gè)月和10.2 個(gè)月，P=0.024），但EGFR-TKI 治療并非影響本組患者預(yù)后的獨(dú)立因素，可能與樣本量小有關(guān)。目前認(rèn)為，靶向藥物只能使特定人群獲益，對(duì)于非優(yōu)勢(shì)人群中肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療意義有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，臨床分期為早期、PS 評(píng)分0～1 分的患者，其預(yù)后可能相對(duì)更好，應(yīng)采取更為積極的治療措施；而應(yīng)用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的2 種藥物化療將在一定程度上改善患者預(yù)后。本研究的不足之處是為回顧性分析，缺乏對(duì)照設(shè)置，且樣本量相對(duì)較小，因此上述結(jié)論有待通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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