柯中爐，蔣軍榮，徐峰，陳紅云

(臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化制藥研發(fā)中心，浙江 臺(tái)州 318000)

受阻酚類抗氧劑因其低毒性、無著色、無污染、相容性好等優(yōu)點(diǎn)，在高分子材料(尤其塑料制品)加工中得到廣泛應(yīng)用［1-2］。本文以2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)為原料合成的2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)，兼具受阻酚類抗氧劑和芳胺類抗氧劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，具有良好的抗氧化性能［3］，同時(shí)可作為關(guān)鍵中間體衍生化合成系列抗氧劑產(chǎn)品，比如抗氧劑565［4］。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，DTBAP 合成方法有以下幾種:①2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)為原料，先通過催化氧化成苯醌，再與羥胺反應(yīng)生成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚，然后通過還原反應(yīng)得到DTBAP。Kjaer 等［5-6］用Cr2O3氧化BHT 為2，6-二叔丁基-1，4-苯醌。Yamada 等［7-8］以新型的鈷催化劑催化下氧氣氧化BHT。該方法存在主要問題有:一是氧化反應(yīng)條件苛刻需要高溫高壓，二是反應(yīng)選擇性不高，三是催化劑穩(wěn)定性和重復(fù)使用性有待提高。②以DTBP 為原料，先通過硝化反應(yīng)合成2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚，然后通過催化加氫還原合成DTBAP。劉德龍［4］以發(fā)煙硝酸為硝化劑合成2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚，再分別用Rany Ni 與Pd-C 催化加氫還原得到產(chǎn)品。該方法存在主要問題有，一是硝化反應(yīng)不僅設(shè)備腐蝕性強(qiáng)，也會(huì)產(chǎn)生廢酸污染環(huán)境，二是還原反應(yīng)需要用到昂貴的催化劑，生成成本較高。③以DTBP 為原料，在堿性條件下與苯胺重氮鹽偶合，再酸化得到對(duì)羥基偶氮苯，然后用Pd-C 催化在甲醇中氫解得到產(chǎn)品。該方法在對(duì)乙酰氨基酚合成中有研究，但因產(chǎn)率低沒有進(jìn)一步應(yīng)用［9］。④以DTBP 為原料，先通過亞硝化反應(yīng)合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚再通過還原反應(yīng)制得產(chǎn)品。Wolfgang 等［10］以亞硝酸鈉為亞硝化試劑合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚，再用Pd-C 催化加氫還原得到產(chǎn)品，該方法也是用到昂貴的金屬催化劑，生產(chǎn)成本較高。Dexter 等［11］以氯化氫的乙醇溶液作為酸化試劑進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，由于氯化氫乙醇溶液價(jià)格較貴，致使生成成本偏高。

本文以95%乙醇為溶劑，濃鹽酸為酸化試劑、亞硝酸鈉為亞硝化試劑進(jìn)行亞硝化反應(yīng)合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚，再用含硫化合物作為還原試劑，水作為溶劑進(jìn)行還原反應(yīng)制備產(chǎn)品。本制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和、易于控制，產(chǎn)物易于分離，產(chǎn)品總收率較高，反應(yīng)原料廉價(jià)、容易采購(gòu)，生產(chǎn)成本較低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

石油醚(60 ～90 ℃)、95%乙醇、甲醇、濃鹽酸、氫氧化鈉、乙酸乙酯、2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)、亞硝酸鈉、連二亞硫酸鈉(保險(xiǎn)粉)、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉均為分析純。

AVANCE Ⅲ型核磁共振波譜儀(500 MHz);LC-20A 高效液相色譜(配紫外檢測(cè)器);FT-IR200 傅里葉紅外光譜分析儀;1260RRLC/500-MS 離子阱液質(zhì)聯(lián)用儀;WRS-2A 數(shù)字熔點(diǎn)儀;DZF-6050 型恒溫真空干燥箱;2XZ-2 旋片式真空泵;DF101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器;DFY-5/40 低溫恒溫反應(yīng)浴;ZF-20D 暗箱式紫外分析儀;RE-2000B 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2. 1 合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚將51.58 g(0.25 mol)DTBP 溶入150 mL 95%乙醇中，在冰水浴下冷卻，再慢慢加入50 mL 濃鹽酸，溫度控制在5 ℃以下。將25 g 亞硝酸鈉溶解于30 mL 水中，用恒壓滴液漏斗慢慢向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加，約1 ～1.5 h滴加完畢。在15 ℃下繼續(xù)反應(yīng)2 h。冷卻至0 ℃以下，攪拌0.5 h。趁冷過濾，濾餅先用120 mL，分3 次打漿洗滌。再用60 ～90 ℃石油醚打成漿狀洗滌3 次，然后放入真空干燥箱干燥。得到亮黃色粉末50. 35 g，收率為90. 94%。熔點(diǎn)為218. 5 ～219.5 ℃。

1.2. 2 合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚先將23.53 g(0. 10 mol)2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚、5 mol/L氫氧化鈉加入反應(yīng)瓶，開啟攪拌，加入250 mL水，溶液呈棕紅色，室溫下開始慢慢滴加保險(xiǎn)粉水溶液(65 g 溶解在250 mL 水中)，約0.5 ～1 h滴加完畢，期間溫度升至50 ℃左右(注意溫度不能超過60 ℃，否則生成的產(chǎn)物因氧化而生成了紅色的副產(chǎn)物)，反應(yīng)液由棕紅色慢慢變成了棕黃色，并有固體產(chǎn)生。繼續(xù)反應(yīng)1 h 左右，反應(yīng)生成的固體逐漸變成了雪白色。用冰水浴冷卻至10 ℃以下，過濾。濾餅用冰水洗滌3 次，再用少量石油醚洗滌3次。將濾餅放在濾紙上，并將濾紙置于裝有氯化鈣的培養(yǎng)皿上，立即放入真空干燥箱室溫下烘干。得到20. 76 g 白色固體，收率約為92. 35%，純度為99% 以上，熔點(diǎn)為106. 5 ～107. 5 ℃。［IR ν(cm－1)］:υO(shè)H3 579，δOH1 382，υC—O1 235 (—OH);υNH23 230、3 187，υC—N1 109 (—NH2);υC—H3 082、3 015，υCC1 610、1 483、1 460 (苯環(huán)骨架);υC—H2 969、2 872，δC—C398、1 235。1H NMR (CDCl3，400 MHz)，δ × 10－6:1. 367 (18H，s，CH3)，8. 036(1H，s，OH)，6.358 (2H，s，m-Ph—H)］，4.379(2H，s，NH2)。

2 結(jié)果與討論

2.1 影響合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚的因素

合成2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚的是典型的亞硝化反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)理與硝化反應(yīng)類似，也是雙分子親電取代反應(yīng)。不過由于NO+親電活性不如

NO2

+，所以只能與被強(qiáng)共軛給電子基(如羥基、氨基等)活化芳烴發(fā)生反應(yīng)。由于HNO2很不穩(wěn)定，所以一般以亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)作為亞硝化試劑。反應(yīng)時(shí)，先將反應(yīng)物溶解于酸(如乙酸、鹽酸、稀硫酸等)中，再將亞硝酸鹽的水溶液向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加，生成的HNO2能馬上與底物反應(yīng)。因乙酸是弱酸不易與NaNO2生成NO+，所以反應(yīng)活性較低，致使產(chǎn)率也偏低;而鹽酸和稀硫酸作用差不多，故本反應(yīng)采用濃鹽酸作為試劑。滴加亞硝酸鈉溶液不宜過快，否則生成HNO2來不及反應(yīng)會(huì)分解掉，本反應(yīng)控制在1 ～1.5 h 加完為宜;反應(yīng)溶劑考察了95%乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯，因異丙醇和乙酸乙酯對(duì)產(chǎn)品有一定溶解度，所以產(chǎn)率僅有80%左右，用95%乙醇和甲醇作溶劑產(chǎn)率差別不大，但從成本上考慮，采用95%乙醇作為溶劑。其它影響亞硝化反應(yīng)主要因素為亞硝酸鈉的用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度。

2.1.1 亞硝酸鈉用量的影響 DTBP 為10. 32 g(50 mmol)，95%乙醇30 mL，濃鹽酸12 g，反應(yīng)溫度15 ℃，反應(yīng)時(shí)間2 h，考察了亞硝酸鈉的用量對(duì)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 亞硝酸鈉的用量對(duì)收率的影響Table 1 Effect of the amount of sodium nitrite on the yield

由表1 可知，當(dāng)亞硝酸鈉的用量達(dá)到1.25 倍以上時(shí)，產(chǎn)品收率已達(dá)到了90%以上，繼續(xù)增加亞硝酸鈉的用量，對(duì)反應(yīng)基本已沒有影響。因此，亞硝酸鈉的用量以1.25 ～1.50 倍為宜。

2. 1. 2 反應(yīng)溫度的影響 DTBP 10. 32 g(50 mmol)，亞硝酸鈉4. 5 g(65 mmol)，95% 乙醇30 mL，濃鹽酸12 g，反應(yīng)時(shí)間2 h，考察了反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the yield

由表2 可知，反應(yīng)溫度低于15 ℃，反應(yīng)速度慢，產(chǎn)品收率偏低。當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到15 ℃，產(chǎn)品收率達(dá)到了90%以上。但當(dāng)反應(yīng)溫度為35 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率反而降低了，尤其當(dāng)反應(yīng)溫度進(jìn)一步升高，產(chǎn)品收率下降越快。從實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象上發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度低于20 ℃得到產(chǎn)品顏色呈亮黃色，隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)品顏色逐漸變成棕黃色。而且產(chǎn)品在室溫(30 ℃及以上)放置也會(huì)變成棕黃色，純度下降。究其原因可能是反應(yīng)溫度高，生成亞硝酸部分沒有反應(yīng)即被分解或氧化，部分產(chǎn)物也被氧化成副產(chǎn)物。因此，反應(yīng)溫度15 ～20 ℃為宜。

2. 1. 3 反應(yīng)時(shí)間的影響 DTBP 為10. 32 g(50 mmol)，亞硝酸鈉4. 5 g(65 mmol)，95% 乙醇30 mL，濃鹽酸12 g，反應(yīng)溫度15 ℃，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 3 Effect of reaction time on the yield

由表3 可知，反應(yīng)時(shí)間到達(dá)2 h 以上，產(chǎn)品收率已達(dá)到90%以上，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)收率已變化不大。因此，反應(yīng)時(shí)間2.0 ～2.5 h 為宜。

綜上所述，DTBP 的亞硝化較為合適的反應(yīng)條件為:以95%乙醇為溶劑，以鹽酸為酸化試劑，亞硝酸鈉用量為DTBP 摩爾量1.25 ～1.50 倍，反應(yīng)溫度為15 ～20 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.0 ～2.5 h，產(chǎn)品收率達(dá)90%以上。

2.2 影響合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚的因素

亞硝基還原成氨基易于進(jìn)行，有鐵粉、鋅粉等的金屬還原法，Pd-C、Raney-Ni 等催化加氫還原法，硫化堿、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、連二亞硫酸鈉等含硫化合物還原法。鐵粉等金屬還原法產(chǎn)生大量的鐵泥，不僅使產(chǎn)物分離困難，而且會(huì)污染環(huán)境。Pd-C等催化加氫主要是催化劑成本較高。含硫化合物還原反應(yīng)條件溫和、分離容易、生成周期短、對(duì)設(shè)備腐蝕性小等特點(diǎn)，尤其適合制備不溶于水的胺類［12］。實(shí)驗(yàn)表明，2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚為白色粉末，不溶于水，易溶于丙酮、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。因此，連二亞硫酸鈉等含硫化合物還原法比較適合于本反應(yīng)。工業(yè)級(jí)硫化堿因含少量雜質(zhì)呈土黃色、棕紅色或粉紅色，會(huì)影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，本反應(yīng)選用亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、連二亞硫酸鈉等還原劑考察對(duì)反應(yīng)影響。確定還原劑后，考察了還原劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)還原反應(yīng)的影響。

2.2.1 還原劑的篩選 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11.77 g(50 mmol)，還原劑用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數(shù)的3.6 倍，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時(shí)間為1 h，考察了亞硫酸鈉(Na2SO3)、硫代硫酸鈉(Na2S2O3)、連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)等3 種還原劑還原效果，結(jié)果見表4。

表4 還原劑對(duì)收率的影響Table 4 Effect of reductants on the yield

由表4 可知，用連二亞硫酸鈉作為還原劑，產(chǎn)物的收率最高，反應(yīng)比較穩(wěn)定，沒有產(chǎn)生有毒氣體。因此，本文以連二亞硫酸鈉作為還原劑，連二亞硫酸鈉中的硫化合價(jià)為+3，在堿性條件下，自身可被氧化成亞硫酸鈉或硫酸鈉。反應(yīng)式如下:

2.2.2 還原劑用量的影響 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11.77 g(50 mmol)，反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)時(shí)間為1 h，考察了還原劑用量對(duì)還原反應(yīng)的影響，以連二亞硫酸鈉與2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾比來表示，結(jié)果見表5。

表5 還原劑用量對(duì)收率的影響Table 5 Effect of the amount of reductants on the yield

根據(jù)連二亞硫酸鈉被氧化的產(chǎn)物不同，理論上需要還原劑用量，即連二亞硫酸鈉用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數(shù)2/3 ～2 倍。2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)在沒有氧化變質(zhì)前為白色結(jié)晶性粉末(或片狀結(jié)晶)，見光呈紫色，逐漸轉(zhuǎn)變成褐色;在堿性溶液中更易變化。它們?cè)诳諝庵幸籽趸蓙啺孵?，然后變成聚合物，結(jié)構(gòu)式如下。因還原產(chǎn)物DTBAP 易氧化，所以還原劑適當(dāng)過量可以提高產(chǎn)品收率。由表5 也可以看出，按最大理論用量(還原劑用量為2.0)加入還原劑，產(chǎn)品收率沒有達(dá)到最好。當(dāng)還原劑用量達(dá)到2.8 及以上，產(chǎn)品收率達(dá)到了最好。

2.2.3 反應(yīng)溫度的影響 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11. 77 g(50 mmol)，連二亞硫酸鈉32. 5 g(180 mmol)，反應(yīng)時(shí)間為1 h，不同反應(yīng)溫度對(duì)還原反應(yīng)的影響，可以直接從反應(yīng)液的顏色上可以判斷。2，6-二叔丁基-4 亞硝基苯酚溶解于堿性水溶液，物料顏色呈棕紅色，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液顏色逐漸由棕紅色變成棕黃色，再變成淡黃色，最終變成雪白色。如果反應(yīng)溫度過低，即使反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)液顏色也不會(huì)變成雪白色。反過來，反應(yīng)溫度過高，反應(yīng)液顏色又會(huì)變成粉紅色，說明已發(fā)生比較嚴(yán)重的氧化反應(yīng)，結(jié)果見表6。

表6 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 6 Effect of reaction temperature on the yield

由表6 可知，反應(yīng)溫度必須控制在60 ℃以下，較為合適的反應(yīng)溫度為50 ～55 ℃。

2.2.4 反應(yīng)時(shí)間的影響 2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚11. 77 g(50 mmol)，連二亞硫酸鈉32. 5 g(180 mmol)，反應(yīng)溫度50 ℃，還原反應(yīng)時(shí)間一般是當(dāng)反應(yīng)液顏色變成白色后，繼續(xù)反應(yīng)一定時(shí)間就能反應(yīng)完全，在反應(yīng)溫度50 ℃下，當(dāng)連二亞硫酸鈉水溶液滴加完，繼續(xù)反應(yīng)30 ～40 min，反應(yīng)液顏色會(huì)變白色，考察結(jié)果見表7。

表7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 7 Effect of reaction time on the yield

由表7 可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)品收率逐漸提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間60 ～70 min 時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到最好，然后繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)品收率反而下降，可能氧化副產(chǎn)物增加的原因。

綜上所述，2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚還原反應(yīng)較為合適的反應(yīng)條件為:以連二亞硫酸鈉為還原劑，在50 ～55 ℃下反應(yīng)60 min，連二亞硫酸鈉用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數(shù)的2.8 倍及以上，產(chǎn)品收率可達(dá)到92%以上。

3 結(jié)論

通過以2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)為原料通過亞硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)，合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)。通過單因素實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)考察了反應(yīng)工藝條件得出:①亞硝化反應(yīng):以95%乙醇為溶劑，以濃鹽酸為酸化試劑，亞硝酸鈉用量為DTBP 摩爾量1.25 ～1.50 倍，反應(yīng)溫度為15 ～20 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.0 ～2.5 h，產(chǎn)品收率達(dá)90%以上;②還原反應(yīng):以連二亞硫酸鈉為還原劑，在50 ～55 ℃下反應(yīng)60 min，連二亞硫酸鈉用量為2，6-二叔丁基-4-亞硝基苯酚摩爾數(shù)的2. 8 倍及以上，產(chǎn)品收率可達(dá)到92%以上。本制備方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和、易于控制，產(chǎn)物易于分離，產(chǎn)品總收率較高，反應(yīng)原料廉價(jià)、容易采購(gòu)，生產(chǎn)成本較低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

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