王芬王樹濱 申?yáng)|蘭 彭安 李柱 農(nóng)巧紅

北京大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤科，廣東深圳 518036

胃腸道腫瘤是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，而FOLFOX6方案是其術(shù)后輔助化療和姑息化療的主要方案之一[1]。該方案中奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，與其他鉑制劑無(wú)交叉耐藥，無(wú)腎毒性，胃腸道反應(yīng)及骨髓毒性輕微[2]。周圍神經(jīng)毒性是其最常見的毒副作用，發(fā)生率高達(dá)85%～100%，是限制其使用周期及提高劑量的主要因素[3]。目前，確切有效的防治措施尚缺乏，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量。

大量的國(guó)內(nèi)外臨床資料證實(shí)，氨磷汀是目前唯一具有保護(hù)正常組織細(xì)胞免受放化療細(xì)胞毒作用的藥物，且不影響抗腫瘤作用的廣譜細(xì)胞保護(hù)藥[4-6]。有研究證實(shí)，氨磷汀可保護(hù)由順鉑引起的神經(jīng)系病變，減少紫杉醇/卡鉑在乳腺癌、卵巢癌、肺癌治療中的神經(jīng)毒性[7-12]。但氨磷汀對(duì)奧沙利鉑神經(jīng)毒性的改善作用鮮有報(bào)道。為此，選取2008年1月至2010年12月北京大學(xué)深圳醫(yī)院腫瘤科收治的胃癌、結(jié)直腸癌術(shù)后及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者86例，比較氨磷汀聯(lián)合奧沙利鉑與單用奧沙利鉑方案以評(píng)價(jià)氨磷汀防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)入組2008年1月至2010年12月我科收治的胃癌、結(jié)直腸癌術(shù)后及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者資料，按其在治療中是否使用氨磷汀分為對(duì)照組（n=43；奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，2400 mg/m2持續(xù)微量泵維持46小時(shí)，第1天。重復(fù)14天，共8個(gè)周期）和氨磷汀組（n=43；所用化療方案與對(duì)照組相同，但在奧沙利鉑前30分鐘予氨磷汀500 mg/m2，靜脈滴注15分鐘）。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤；②有化療指證，接受過(guò)FOLFOX6方案的化療；③除FOLFOX6方案，既往未接受過(guò)化療；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀況（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評(píng)分≤2分；⑤心、肝、腎、骨髓功能均正常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征；⑥無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病及可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他疾病。兩組患者在性別、年齡、腫瘤TNM分期等臨床特征上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)方法

1.2.1 奧沙利鉑專用Levi感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定 0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍（遇冷引起），1周內(nèi)可完全消退；2級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21天內(nèi)可完全消退；3級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21天內(nèi)不能完全消退；4級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，伴有功能障礙。每2個(gè)周期詳細(xì)評(píng)估患者神經(jīng)毒性[13]。

1.2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）測(cè)定 采用丹麥DISA2000型肌電圖儀行神經(jīng)電生理檢查，檢查指標(biāo)為主側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV），主側(cè)正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）。于化療前及含奧沙利鉑方案8個(gè)周期化療結(jié)束后分別進(jìn)行檢查。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)

按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，包括完全緩解（complete response，CR）；部分緩解（partial response，PR）；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)：CR：所有目標(biāo)病灶消失，維持4周。PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，維持4周。SD：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)：CR：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常，維持4周。SD：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在。PD：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶或/和存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展。以CR＋PR計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR），以CR＋PR＋SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用 Fisher精確概率χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)以（xˉ±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，雙側(cè)檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

86例患者中，84例完成8個(gè)周期化療，氨磷汀組中的2例患者完成4個(gè)周期的化療后因疾病進(jìn)展更換方案。所有病例均可評(píng)價(jià)神經(jīng)毒性。

2.1 神經(jīng)毒性發(fā)生率

經(jīng)2、4、6、8個(gè)周期的化療后，氨磷汀組1～2級(jí)周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為9.3%、11.7%、7.3%、12.2%，3～4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為0%、2.3%、4.9%、4.9%；對(duì)照組1～2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為53.5%、62.8%、74.4%、74.4%，3～4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為0、9.3%、11.6%、16.3%。氨磷汀組1～2級(jí)、3～4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001）。（表2）。

表2 兩組患者的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況[[例（%%）]]

2.2 MSV MSV和SCV SCV的測(cè)定結(jié)果

化療前后兩組患者的MCV均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；對(duì)照組化療后的SCV較化療前呈明顯下降，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001），而氨磷汀組患者的SCV化療前后無(wú)差異（P＞0.05，表3）。

表3 對(duì)照組和氨磷汀組化療前后MCVMCV和SCVSCV變化（m/s m/s）

2.3 近期療效評(píng)價(jià)

氨磷汀組和對(duì)照組分別有38例、41例可評(píng)價(jià)近期療效。氨磷汀組和對(duì)照組化療有效率分別為86.8%和90.2%，兩組間無(wú)顯著性差異（P＝0.451）；疾病控制率分別為92.1%和97.6%，兩組間無(wú)顯著性差異（P＝0.279）。（表4）

表4 兩組的近期療效結(jié)果[[例（%%）]]

3 討論

FOLFOX6方案因其療效確切已成為胃腸道腫瘤術(shù)后輔助化學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃腸道腫瘤的一線治療方案[14]。而外周神經(jīng)毒性為該藥的劑量限制性毒性，臨床應(yīng)用也因此受限，并嚴(yán)重影響了腫瘤患者的生活質(zhì)量[15]。如何預(yù)防和減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，已成為目前臨床科研的一大難題。

奧沙利鉑以1，2-二氨環(huán)已烷基團(tuán)取代順鉑的氨基，并通過(guò)與DNA加合、阻滯DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而抑制腫瘤增殖[16]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性包括非劑量依賴型的急性神經(jīng)毒性和劑量依賴型的慢性神經(jīng)毒性。急性神經(jīng)毒性為迅速發(fā)作的對(duì)寒冷敏感的末梢神經(jīng)感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)障礙，以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的高興奮性為標(biāo)志[2]；慢性累積性毒性則為多周期用藥后出現(xiàn)的蓄積性遲發(fā)型神經(jīng)感覺(jué)障礙，表現(xiàn)為深淺感覺(jué)的缺失，感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)和功能減弱[17]。近期的研究表明，奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性主要與其釋放出的草酸根可以延緩A類有髓傳入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜表面的電壓門控性Na+通道的失活、導(dǎo)致周圍神經(jīng)的高敏感性與高興奮性有關(guān)；慢性神經(jīng)毒性機(jī)制與其他鉑類制劑相似，與藥物在周圍神經(jīng)特別是后根神經(jīng)節(jié)的沉積有關(guān)，可以干擾和損傷DNA，并可使感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞器的形態(tài)發(fā)生變化及相應(yīng)功能發(fā)生損傷[18-20]。

氨磷汀是一種親核性含硫的前體藥物，通過(guò)膜堿性磷酸酶酯脫磷酸作用釋放游離硫醇代謝物，可有效減少去除及逆轉(zhuǎn)化療藥/DNA加合物的形成，并具強(qiáng)有力的清除自由基和抗氧化作用，從而發(fā)揮廣譜細(xì)胞保護(hù)作用。文獻(xiàn)報(bào)道氨磷汀可有效減輕含奧沙利鉑化療方案的神經(jīng)毒性并不降低化療療效[21-23]。但這些研究中奧沙利鉑神經(jīng)毒性的統(tǒng)計(jì)均以患者主觀癥狀敘述為依據(jù)，可能存在因患者對(duì)神經(jīng)毒性的耐受或感知程度不同而影響其對(duì)神經(jīng)毒性的判定的情況。NCV檢查具有良好客觀性、量化性、非侵入性和可靠性等優(yōu)點(diǎn)，在糖尿病的神經(jīng)損害評(píng)價(jià)當(dāng)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用[24-25]，但是在奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的損害評(píng)價(jià)中鮮有報(bào)道。本研究結(jié)合患者神經(jīng)電生理改變這一客觀指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果來(lái)衡量神經(jīng)毒性等級(jí)，排除了人為因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，為今后進(jìn)一步準(zhǔn)確評(píng)價(jià)奧沙利鉑神經(jīng)毒性及更好地指導(dǎo)預(yù)防神經(jīng)毒性用藥提供了一定的參考。本研究觀察了氨磷汀對(duì)含奧沙利鉑方案化療后外周神經(jīng)毒性反應(yīng)及外周神經(jīng)電生理變化的影響。結(jié)果顯示，氨磷汀治療組3～4級(jí)外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率（4.9%）較對(duì)照組的發(fā)生率（16.3%）有顯著降低，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001）。神經(jīng)電生理檢測(cè)證實(shí)，兩組MCV化療前后無(wú)明顯變化；而對(duì)于SCV，氨磷汀組在化療前后無(wú)顯著下降，對(duì)照組則下降明顯，差異非常顯著（p＜0.001）。化療后，氨磷汀組正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的SCV分別為（53.75±2.96）m/s和（54.94±2.98）m/s，較對(duì)照組的（45.16±3.13）m/s和（45.05±3.02）m/s有顯著改善，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001）。

本組病例由于時(shí)間較短，無(wú)生存分析。但對(duì)于化療近期有效率和疾病控制率，氨磷汀組與對(duì)照組間均無(wú)顯著差異（P＝0.451）。而該結(jié)果與相關(guān)的薈萃分析[26]一致，提示氨磷汀不會(huì)降低化療藥物的抗腫瘤效果。

綜上所述，氨磷汀可以減輕奧沙利鉑所致的神經(jīng)毒性，對(duì)患者周圍神經(jīng)具有保護(hù)作用，在預(yù)防腫瘤化療不良反應(yīng)方面有著廣泛的應(yīng)用前景。由于本研究的病例較少，觀察、隨訪時(shí)間短，對(duì)其聯(lián)合化療的療效評(píng)價(jià)還有待進(jìn)一步探討。但本研究為今后進(jìn)一步準(zhǔn)確評(píng)價(jià)奧沙利鉑神經(jīng)毒性及更好地指導(dǎo)預(yù)防神經(jīng)毒性用藥具有一定的參考意義。

［1］Cassidy J,Clarke S,Diaz-Rubio E,et al.Randomized phaseⅢstudy of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):2006-2012.

［2］Lehky TJ,Leonard GD,Wilson RH,et al.Oxaliplatin-induced neurotoxicity:acute hyperexcitability and chronic neuropathy[J].Muscle Nerve,2004,29(3):387-392.

［3］Grothey A.Clinical management of oxaliplatin-associated neurotoxicity[J].Clin Colorectal Cancer,2005,5(Suppl 1):S38-46.

［4］Dunst J,Semlin S,Pigorsch S,et al.Intermittent use of amifostine during postoperative radiochemotherapy and acute toxicity in rectal cancer patients[J].Strahlenther Onkol,2000,176(9):416-421.

［5］Culy CR,Spencer CM.Amifostine:an update on its clinical status as a cytoprotectant in patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy and its potential therapeutic application in myelodysplastic syndrome[J].Drugs,2001,61(5):641-684.

［6］Mell LK,Malik R,Komaki R,et al.Effect of amifostine on response rates in locally advanced non-small-cell lung cancer patients treated on randomized controlled trials:a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(1):1.18.

［7］Kouvaris JR,Kouloulias VE,Vlahos LJ.Amifostine:the first selective-target and broad-spectrum radioprotector[J].Oncologist,2007,12(6):738-747.

［8］Planting AS,Catimel G,de Mulder PH,et al.Randomized study of a short course of weekly cisplatin with or without amifostine in advanced head and neck cancer.EORTC Head and Neck Cooperative Group[J].Ann Oncol,1999,10(6):693-700.

［9］Gelmon K,Eisenhauer E,Bryce C,et al.Randomized PhaseⅡstudy of high-dose paclitaxel with or without amifostine in patients with metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,1999,17(10):3038-3047.

［10］Lorusso D,Ferrandina G,Greggi S,et al.PhaseⅢmulticenter randomized trial of amifostine as cytoprotectant in first-line chemotherapy in ovarian cancer patients[J].Ann Oncol,2003,14(7):1086-1093.

［11］De Vos FY,Bos AM,Schaapveld M,et al.A randomized phaseⅡstudy of paclitaxel with carboplatin+/-amifostine as first line treatment in advanced ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol,2005,97(1):60-67.

［12］Haigentz M Jr,Kim M,Sorich J.Phase I study of amifostine as a cytoprotectoe of the gemcitabine/cisplatin combination in patients with advanced solid malignancies[J].Anticancer Drugs,2003,14(4):321-326.

［13］Lévi F1,Misset JL,Brienza S,et al.A chronopharmacologic phaseⅡclinical trial with 5-fluorouracil,folinic acid,and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J].Cancer,1992,69(4):893-900.

［14］Kelly H,Goldberg RM.Systemic therapy for metastatic colorectal cancer:current options,current evidenee[J].JClin Oncol,23(20):4553-4560.

［15］Grothey A.Clinical management of oxaliplatin-associated neurotoxicity[J].Clin Colorectal Cancer,2005,5(Suppl 1):S38-46.

［16］Markman M.Toxicities of the platinum antineoplastic agents[J].Expert Opin Drug Saf,2003,2(6):597-607.

［17］羅展雄,倪秉強(qiáng).奧沙利鉑神經(jīng)毒性的預(yù)防和處理的研究進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(21):83-85.

［18］Wilson RH,Lehky T,Thomas RR,et al.Acute oxaliplatin induced peripheral nerve hyperrexcitability[J].J Clin Oncol,2002,20(7):1767-1774.

［19］馬藝,王鑫.草酸鉑周圍神經(jīng)毒性機(jī)制研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),2005,32(3):234-237.

［20］Webster RG,Brain KL,Wilson RH,et al.Oxaliplatin induces hyperexcitability at motor and autonomic neuromuscular junctions through effects on voltage-gated sodium channels[J].Br J Pharmacol,2005,146(7):1027-1039.

［21］Penz M,Kornek GV,Raderer M,et al.Subcutaneous administration of amifostine:a promising therapeutic option in patients with oxaliplatin related peripheral sensitive neuropathy[J].Ann Oncol,2001,12(3):421-422.

［22］魯培,樊青霞,王留興,等.氨磷汀預(yù)防消化道腫瘤草酸鉑化療引起的神經(jīng)毒性[J].癌癥,2008,27(10):11.120.

［23］陳旭烽,王永輝,樓建.氨磷汀防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè),2011,20(7):76-77.

［24］Dyck PJ,Larson TS,O'Brien PC,et al.Patterns of quantitative sensation testing of hypoesthesia and hyperalgesia are predictive of diabetic polyneuropathy:a study of three cohorts.Nerve growth factors study group[J].Diabetes Care,2000,23(4):510-517.

［25］毛思中,董為偉.定量感覺(jué)檢查在糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷中的應(yīng)用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(4):235-238.

［26］Mell LK,Malik R,Komaki R,et al.Effect of amifostine on response rates in locally advanced non-smallcell lung cancer patients treated on randomized controlled trials:a meta-analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(1):1.18.