盧慧英賈素英

濮陽市第五人民醫(yī)院內(nèi)科，河南濮陽457000

原發(fā)性肝癌及膽管癌為臨床常見的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤，以惡性程度高、預(yù)后差等特點著稱，早期可無任何癥狀或僅表現(xiàn)為食欲減退、乏力及消瘦等普通的消化系癥狀，與該系統(tǒng)的良性疾病難以區(qū)分。疾病的隱匿性給該病的診斷帶來了較大困難，并成為該病高死亡率的主要原因之一。腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）為腫瘤組織分泌或機(jī)體為應(yīng)對腫瘤反應(yīng)變化所產(chǎn)生的多肽、激素、抗原和基因等物質(zhì)，其于20世紀(jì)90年代開始被應(yīng)用于臨床腫瘤學(xué)的臨床診斷，雖種類繁多，但靈敏度及特異度各異[1]。本研究通過對80例肝膽惡性腫瘤患者的甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）的水平及其診斷價值進(jìn)行研究，旨在探討多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌及膽管癌診斷的臨床應(yīng)用價值。

1 一般資料

1.1 研究對象

以2011年1月至2014年1月濮陽市第五人民醫(yī)院的80例肝膽惡性腫瘤患者為研究對象，其中男性62例，女性28例，年齡為34～68歲，平均年齡為（53.4±7.2）歲。依腫瘤的發(fā)病部位分為兩組：膽管癌組（n＝27），Ⅰ期15例、Ⅱ期6例、Ⅲ～Ⅳ期6例；原發(fā)性肝癌組（n＝53），Ⅰ期27例、Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期12例。另以同期84例肝膽良性疾病患者為對照組，其中男性61例，女性23例，年齡為37～76歲，平均年齡為（55.8±7.9）歲；依其病變類型分為肝膿腫組（n＝34）和肝內(nèi)膽管結(jié)石組（n＝50）。所有研究對象均經(jīng)手術(shù)、影像學(xué)及病理學(xué)確診，并排除其他系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對象治療前均空腹抽取靜脈血5 ml，以3000 r/min離心10 min，取上清液常規(guī)檢測AFP、AFU、CEA及CA19-9水平，其中AFP、CEA及CA19-9檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，AFU的檢測采用酶標(biāo)法。各標(biāo)志物的參考范圍為：AFP：0～25 U/L；CA19-9：0～37 U/L；AFU：10～35 U/L；CEA：0～5 ng/ml，以高于參考范圍上限為異常。

1.3 實驗材料

檢驗使用奧林巴斯AU-2700全自動生化分析儀和羅氏Cobas6000全自動電化學(xué)發(fā)光儀。AFU檢測試劑為寧波美康生物有限公司產(chǎn)品。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，多組間均值比較采用方差分析，組間計數(shù)資料的兩兩比較采用SNK法，構(gòu)成比、率的比較采用卡方檢驗，以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組腫瘤標(biāo)志物血清水平比較

肝膿腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽管癌及原發(fā)性肝癌組的AFP、AFU、CA19-9血清水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；采用SNK法再進(jìn)行兩兩組間比較，原發(fā)性肝癌組的AFP血清濃度（718.5 U/L±310.4 U/L）以及AFU血清濃度（159.4 U/L±93.9 U/L）明顯高于其他組，組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；其CA19-9水平（27.7 U/L±12.5 U/L）明顯低于其他組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。膽管癌組的AFU血清濃度（68.9 U/L±16.5 U/L）和CA19-9水平（727.9 U/L±115.6 U/L）明顯高于肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。（表1）

表1 各組的血清腫瘤標(biāo)志物水平（x-x-±ss）

2.2 各組腫瘤標(biāo)志物異常率比較

經(jīng)卡方檢驗分析，各組的AFP、AFU、CA19-9異常率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。原發(fā)性肝癌組的AFP異常率（77.3%）明顯高于其他組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；AFU異常率（67.9%）明顯高于肝膿腫組（8.2%）和肝內(nèi)膽管結(jié)石組（8.0%），組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；CA19-9的異常率（16.9%）明顯低于膽管癌組（77.8%），組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。膽管癌組的AFU和CA19-9異常率（55.6%和77.8%）明顯高于肝膿腫組（8.2%和32.4%）、肝內(nèi)膽管結(jié)石組（8.0%和36.0%），組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。（表2）

表2 各組的腫瘤標(biāo)志物異常例數(shù)及占比[[例（%%）]]

2.3 腫瘤標(biāo)志物診斷的方法學(xué)評價

三種腫瘤標(biāo)志物診斷肝膽惡性腫瘤、原發(fā)性肝癌及膽管癌的方法學(xué)評價詳見下頁表3，診斷肝膽惡性腫瘤以AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測靈敏度最高（93.8%），以AFP、AFU聯(lián)合檢測的約登指數(shù)最高（0.72）；診斷原發(fā)性肝癌以AFP、AFU聯(lián)合檢測效果好，而診斷膽管癌以AFU、CA19-9聯(lián)合檢測效果佳。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物的檢測作為腫瘤診斷的方法之一具有良好的臨床應(yīng)用價值，腫瘤標(biāo)志物反映了腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中細(xì)胞表型及基因型的內(nèi)在特點，不同類型的癌細(xì)胞其代謝、分化程度均不同[2]，相應(yīng)地腫瘤標(biāo)志物也呈現(xiàn)多樣性的特點。而使用單一腫瘤標(biāo)志物診斷腫瘤時，鑒于其敏感度及特異度的局限性，臨床學(xué)者主張多項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測以達(dá)到降低腫瘤漏診率的目的[3]。

本研究數(shù)據(jù)顯示：原發(fā)性肝癌組的AFP異常率明顯高于其他組，且組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05），而膽管癌組的AFP異常率與其他組無明顯差異，提示AFP對診斷原發(fā)性肝癌具有一定的特異性，這對于原發(fā)性肝癌與膽管癌的鑒別有一定臨床價值。原發(fā)性肝癌組的AFU血清濃度明顯高于其他組，而膽管癌組的AFU血清濃度明顯高于肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組，且與原發(fā)性肝癌組相比差異較小。原發(fā)性肝癌患者的AFU水平高可能與AFU生成的增加及去路受阻有關(guān)，趙樹波等[4]發(fā)現(xiàn)：肝癌組織中肝巨噬細(xì)胞的識別清除能力的降低會影響AFU的排除，而AFU相關(guān)激活物質(zhì)生成的增加也會進(jìn)一步刺激AFU的生成。有學(xué)者認(rèn)為[6-7]：CA19-9對診斷膽管、胰腺惡性疾病具有較高的敏感度。本研究數(shù)據(jù)顯示：膽管癌組的CA19-9水平均明顯高于其他組，且肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組的CA19-9較正常水平也呈現(xiàn)了不同程度的升高；另外膽管癌組的CA19-9異常率明顯高于肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組，原發(fā)性肝癌組CA19-9異常率明顯低于膽管癌組，且肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組的CA19-9也出現(xiàn)異常。CA19-9水平升高的機(jī)制尚未完全清楚，一些研究者認(rèn)為[8-9]：膽管癌及部分肝膽良性疾病患者的CA19-9水平升高與肝細(xì)胞損傷后再生時肝細(xì)胞表面糖蛋白的表達(dá)增高有關(guān)。CEA與AFP同為胚胎性抗原，但在本研究中，各組的CEA血清水平及異常率差異不大，說明CEA診斷鑒別原發(fā)性肝癌、膽管癌及肝膽良性病變疾病的臨床意義不大。

表3 腫瘤標(biāo)志物診斷的方法學(xué)評價結(jié)果

腫瘤標(biāo)志物的臨床價值在于腫瘤的診斷與監(jiān)測，在減少腫瘤的漏診方面，腫瘤標(biāo)志物的高靈敏度尤為重要[10]。臨床提倡多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測以提高腫瘤的檢出率，因此本研究對腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測原發(fā)性肝癌、膽管癌及肝膽良性病變疾病進(jìn)行了方法學(xué)評價，并綜合評價了靈敏度、特異度、約登指數(shù)[11]。因CEA對膽管癌、原發(fā)性肝癌及肝膽良性病變疾病的診斷無臨床意義，在方法學(xué)評價中予以剔除。本研究結(jié)果顯示，診斷肝膽惡性疾病時AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測的靈敏度最高，AFP檢測的特異度最高，AFP、AFU聯(lián)合檢測的約登指數(shù)最高；診斷原發(fā)性肝癌以AFP、AFU聯(lián)合檢測效果好，而診斷膽管癌以AFU、CA19-9聯(lián)合檢測效果佳。

綜上所述，在肝膽惡性疾病的診斷方面AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測有重要的臨床應(yīng)用價值，而原發(fā)性肝癌推薦AFP、AFU聯(lián)合檢測，膽管癌則推薦AFU、CA19-9聯(lián)合檢測。

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