盧慧英賈素英

濮陽(yáng)市第五人民醫(yī)院內(nèi)科，河南濮陽(yáng)457000

原發(fā)性肝癌及膽管癌為臨床常見(jiàn)的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤，以惡性程度高、預(yù)后差等特點(diǎn)著稱，早期可無(wú)任何癥狀或僅表現(xiàn)為食欲減退、乏力及消瘦等普通的消化系癥狀，與該系統(tǒng)的良性疾病難以區(qū)分。疾病的隱匿性給該病的診斷帶來(lái)了較大困難，并成為該病高死亡率的主要原因之一。腫瘤標(biāo)志物（tumor marker，TM）為腫瘤組織分泌或機(jī)體為應(yīng)對(duì)腫瘤反應(yīng)變化所產(chǎn)生的多肽、激素、抗原和基因等物質(zhì)，其于20世紀(jì)90年代開(kāi)始被應(yīng)用于臨床腫瘤學(xué)的臨床診斷，雖種類繁多，但靈敏度及特異度各異[1]。本研究通過(guò)對(duì)80例肝膽惡性腫瘤患者的甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）的水平及其診斷價(jià)值進(jìn)行研究，旨在探討多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌及膽管癌診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 一般資料

1.1 研究對(duì)象

以2011年1月至2014年1月濮陽(yáng)市第五人民醫(yī)院的80例肝膽惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，其中男性62例，女性28例，年齡為34～68歲，平均年齡為（53.4±7.2）歲。依腫瘤的發(fā)病部位分為兩組：膽管癌組（n＝27），Ⅰ期15例、Ⅱ期6例、Ⅲ～Ⅳ期6例；原發(fā)性肝癌組（n＝53），Ⅰ期27例、Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期12例。另以同期84例肝膽良性疾病患者為對(duì)照組，其中男性61例，女性23例，年齡為37～76歲，平均年齡為（55.8±7.9）歲；依其病變類型分為肝膿腫組（n＝34）和肝內(nèi)膽管結(jié)石組（n＝50）。所有研究對(duì)象均經(jīng)手術(shù)、影像學(xué)及病理學(xué)確診，并排除其他系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對(duì)象治療前均空腹抽取靜脈血5 ml，以3000 r/min離心10 min，取上清液常規(guī)檢測(cè)AFP、AFU、CEA及CA19-9水平，其中AFP、CEA及CA19-9檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，AFU的檢測(cè)采用酶標(biāo)法。各標(biāo)志物的參考范圍為：AFP：0～25 U/L；CA19-9：0～37 U/L；AFU：10～35 U/L；CEA：0～5 ng/ml，以高于參考范圍上限為異常。

1.3 實(shí)驗(yàn)材料

檢驗(yàn)使用奧林巴斯AU-2700全自動(dòng)生化分析儀和羅氏Cobas6000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀。AFU檢測(cè)試劑為寧波美康生物有限公司產(chǎn)品。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，多組間均值比較采用方差分析，組間計(jì)數(shù)資料的兩兩比較采用SNK法，構(gòu)成比、率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組腫瘤標(biāo)志物血清水平比較

肝膿腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽管癌及原發(fā)性肝癌組的AFP、AFU、CA19-9血清水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；采用SNK法再進(jìn)行兩兩組間比較，原發(fā)性肝癌組的AFP血清濃度（718.5 U/L±310.4 U/L）以及AFU血清濃度（159.4 U/L±93.9 U/L）明顯高于其他組，組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；其CA19-9水平（27.7 U/L±12.5 U/L）明顯低于其他組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。膽管癌組的AFU血清濃度（68.9 U/L±16.5 U/L）和CA19-9水平（727.9 U/L±115.6 U/L）明顯高于肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。（表1）

表1 各組的血清腫瘤標(biāo)志物水平（x-x-±ss）

2.2 各組腫瘤標(biāo)志物異常率比較

經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，各組的AFP、AFU、CA19-9異常率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。原發(fā)性肝癌組的AFP異常率（77.3%）明顯高于其他組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；AFU異常率（67.9%）明顯高于肝膿腫組（8.2%）和肝內(nèi)膽管結(jié)石組（8.0%），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）；CA19-9的異常率（16.9%）明顯低于膽管癌組（77.8%），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。膽管癌組的AFU和CA19-9異常率（55.6%和77.8%）明顯高于肝膿腫組（8.2%和32.4%）、肝內(nèi)膽管結(jié)石組（8.0%和36.0%），組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。（表2）

表2 各組的腫瘤標(biāo)志物異常例數(shù)及占比[[例（%%）]]

2.3 腫瘤標(biāo)志物診斷的方法學(xué)評(píng)價(jià)

三種腫瘤標(biāo)志物診斷肝膽惡性腫瘤、原發(fā)性肝癌及膽管癌的方法學(xué)評(píng)價(jià)詳見(jiàn)下頁(yè)表3，診斷肝膽惡性腫瘤以AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測(cè)靈敏度最高（93.8%），以AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)的約登指數(shù)最高（0.72）；診斷原發(fā)性肝癌以AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)效果好，而診斷膽管癌以AFU、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)效果佳。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)作為腫瘤診斷的方法之一具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，腫瘤標(biāo)志物反映了腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中細(xì)胞表型及基因型的內(nèi)在特點(diǎn)，不同類型的癌細(xì)胞其代謝、分化程度均不同[2]，相應(yīng)地腫瘤標(biāo)志物也呈現(xiàn)多樣性的特點(diǎn)。而使用單一腫瘤標(biāo)志物診斷腫瘤時(shí)，鑒于其敏感度及特異度的局限性，臨床學(xué)者主張多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)以達(dá)到降低腫瘤漏診率的目的[3]。

本研究數(shù)據(jù)顯示：原發(fā)性肝癌組的AFP異常率明顯高于其他組，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），而膽管癌組的AFP異常率與其他組無(wú)明顯差異，提示AFP對(duì)診斷原發(fā)性肝癌具有一定的特異性，這對(duì)于原發(fā)性肝癌與膽管癌的鑒別有一定臨床價(jià)值。原發(fā)性肝癌組的AFU血清濃度明顯高于其他組，而膽管癌組的AFU血清濃度明顯高于肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組，且與原發(fā)性肝癌組相比差異較小。原發(fā)性肝癌患者的AFU水平高可能與AFU生成的增加及去路受阻有關(guān)，趙樹(shù)波等[4]發(fā)現(xiàn)：肝癌組織中肝巨噬細(xì)胞的識(shí)別清除能力的降低會(huì)影響AFU的排除，而AFU相關(guān)激活物質(zhì)生成的增加也會(huì)進(jìn)一步刺激AFU的生成。有學(xué)者認(rèn)為[6-7]：CA19-9對(duì)診斷膽管、胰腺惡性疾病具有較高的敏感度。本研究數(shù)據(jù)顯示：膽管癌組的CA19-9水平均明顯高于其他組，且肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組的CA19-9較正常水平也呈現(xiàn)了不同程度的升高；另外膽管癌組的CA19-9異常率明顯高于肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組，原發(fā)性肝癌組CA19-9異常率明顯低于膽管癌組，且肝膿腫組和肝內(nèi)膽管結(jié)石組的CA19-9也出現(xiàn)異常。CA19-9水平升高的機(jī)制尚未完全清楚，一些研究者認(rèn)為[8-9]：膽管癌及部分肝膽良性疾病患者的CA19-9水平升高與肝細(xì)胞損傷后再生時(shí)肝細(xì)胞表面糖蛋白的表達(dá)增高有關(guān)。CEA與AFP同為胚胎性抗原，但在本研究中，各組的CEA血清水平及異常率差異不大，說(shuō)明CEA診斷鑒別原發(fā)性肝癌、膽管癌及肝膽良性病變疾病的臨床意義不大。

表3 腫瘤標(biāo)志物診斷的方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

腫瘤標(biāo)志物的臨床價(jià)值在于腫瘤的診斷與監(jiān)測(cè)，在減少腫瘤的漏診方面，腫瘤標(biāo)志物的高靈敏度尤為重要[10]。臨床提倡多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)以提高腫瘤的檢出率，因此本研究對(duì)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)原發(fā)性肝癌、膽管癌及肝膽良性病變疾病進(jìn)行了方法學(xué)評(píng)價(jià)，并綜合評(píng)價(jià)了靈敏度、特異度、約登指數(shù)[11]。因CEA對(duì)膽管癌、原發(fā)性肝癌及肝膽良性病變疾病的診斷無(wú)臨床意義，在方法學(xué)評(píng)價(jià)中予以剔除。本研究結(jié)果顯示，診斷肝膽惡性疾病時(shí)AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度最高，AFP檢測(cè)的特異度最高，AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)的約登指數(shù)最高；診斷原發(fā)性肝癌以AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)效果好，而診斷膽管癌以AFU、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)效果佳。

綜上所述，在肝膽惡性疾病的診斷方面AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測(cè)有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，而原發(fā)性肝癌推薦AFP、AFU聯(lián)合檢測(cè)，膽管癌則推薦AFU、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)。

［1］邢榮春,鄭軍,劉偉,等.胰腺癌腫瘤標(biāo)志物的研究新進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(4):1308-1311.

［2］劉亞萍.惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群檢測(cè)法的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2008,16(6):1066-1068.

［3］Donach M,Yu Y,Artioli G,et al.Combined use of biomarkers for detection of ovarian cancer in high-risk women[J].Tumor Biol,2010,31(3):209-215.

［4］趙樹(shù)波,邢國(guó)燕.血清腺苷脫氨酶、a-L-巖藻糖苷酶和前白蛋白在肝病診斷中的臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2011,15(4):720-721.

［5］金立鋼,陳允碩,何銀華,等.中合理血清腫瘤標(biāo)志物組合的篩選[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2008,23(2):183-186.

［6］陳漪,王志明,任正剛,等.CA19-9對(duì)肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌的診斷價(jià)值[J].中華肝臟病雜志,2006,14(4):299-300.

［7］馬卿,張順.肝膽胰惡性腫瘤病人血清CA19-9的測(cè)定及其意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(3):217-218.

［8］張吉水,姬漢書,高新.梗阻性黃疸患者血清TSGF和CAl9-9水平與其預(yù)后的相關(guān)性研究[J].肝膽胰外科雜志,2014,26(2):97-101.

［9］Wu Z,Kuntz AI,Wadleigh RG.CA l9-9 tumor marker:is it reliable?A case report in a patient with pancreatic cancer[J].Clin Adv Hematol Oncol,2013,11(1):50-52.

［10］Bhat K,Wang F,Ma Q,et a1.Advances in biomarker research for pancreatic cancer[J].Curr Pharm Des,2012,18(17):2439-2451.

［11］白文俊,喬獻(xiàn)偉.聯(lián)合檢測(cè)多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)的診斷價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(7):229-230.