周艷萍 管梅陳書長(zhǎng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100032

癌癥是一種發(fā)病率隨著年齡增加而增高的疾病。60%的癌癥和70%的疾病相關(guān)死亡率發(fā)生在65歲以上的老年人群中[1]。隨著衰老，老年人的器官組織功能明顯下降，對(duì)化療耐受性降低，化療時(shí)的毒副作用明顯增強(qiáng)（甚至危及生命）。老年患者常伴有多種疾病，進(jìn)而加劇化療的毒副作用。因此，臨床醫(yī)生常常難以評(píng)估有合并癥的老年癌癥患者的化療耐受情況。我們既往入組127例老年癌癥患者的研究結(jié)果提示，輕/中度合并癥對(duì)老年腫瘤患者一線化療療效及預(yù)后無(wú)明顯影響[2]。在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步分析了合并癥對(duì)老年腫瘤患者二線化療的影響。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

本研究自2010年1月至2012年12月在北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的668例晚期老年腫瘤患者中遴選資料，入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥60歲；病理確診為實(shí)體惡性腫瘤，但排除了生存期較長(zhǎng)，進(jìn)展相對(duì)緩慢的淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌；至少有1處可評(píng)估病灶；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分60分及以上；采用規(guī)范二線化療，病歷資料完整。經(jīng)篩選符合入組條件的資料共86例，其中男性54例，女性32例；年齡60～81歲，平均年齡（67+5.9）歲。

1.2 療效評(píng)估

患者化療前和化療2～3周期、5～6周期后分別接受了胸部、腹部、盆腔的增強(qiáng)CT掃描，治療前后還分別接受了骨掃描及頭顱核磁檢查。觀察指標(biāo)為中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（middle progression-free survival，mPFS）、中位總生存時(shí)間（middle overall survival，mOS）和不良反應(yīng)（adverse effect，AE）；其中化療周期≥2個(gè)以上者評(píng)估療效，＜2個(gè)者僅評(píng)估毒副反應(yīng)。療效評(píng)估采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)評(píng)估采用NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 合并癥評(píng)估及分組方法

目前缺乏專門針對(duì)老年患者合并癥的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，臨床常用成人合并癥27條標(biāo)準(zhǔn)（ACE-27）定義27種疾病狀態(tài)[3]，但其應(yīng)用較繁瑣，所以本研究根據(jù)老年患者常見的臨床合并癥情況，將入組患者分為無(wú)合并癥（N）、一般合并癥（G）和嚴(yán)重合并癥（S）三組。一般合并癥定義為包括常見的各種慢性病，但無(wú)嚴(yán)重臟器功能受損。嚴(yán)重合并癥定義為心、腦、肺、肝、腎、大血管等重要臟器功能的嚴(yán)重受損；包括6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛，或嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈硬化血管阻塞（超過(guò)75%的2～3支病變），未予支架、搭橋等處理；2級(jí)以上的心功能不全；慢性肺部疾病，出現(xiàn)呼吸功能衰竭；6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)腦血管病變事件；糖尿病伴主要器官功能損害；6個(gè)月內(nèi)大靜脈或2級(jí)以上動(dòng)脈血栓栓塞事件；腎功能血清肌酐清除率小于30 ml/min；肝功能Child-Pugh B級(jí)及以上；12個(gè)月內(nèi)合并第二種腫瘤。

1.5 隨訪

出院患者電話隨訪其后續(xù)治療情況及死亡時(shí)間。末次就診后由專人每3個(gè)月電話隨訪一次，了解病人身體、生存情況，是否接受進(jìn)一步的治療等。對(duì)于失訪病人，末次隨訪時(shí)間為止計(jì)算生存期及PFS，化療相關(guān)死亡率統(tǒng)計(jì)中不計(jì)入總數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料之間的比較采用χ2檢驗(yàn)，三組間計(jì)量資料的比較采用單向方差分析。用Kaplan-Meier法分析累計(jì)生存率曲線。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

回顧性分析了86例二線化療的老年患者，無(wú)合并癥組20例、一般合并癥組47例、嚴(yán)重合并癥組19例，三組的平均年齡分別為（66.55±4.68）歲、（68.06±5.80）歲和（70.05±7.02）歲，其他情況詳見表1?；煼桨敢月?lián)合方案為主（占80%），詳見表2。

2.2 結(jié)果和轉(zhuǎn)歸

86例患者共完成二線化療352個(gè)周期，平均每例完成4.79個(gè)周期（1～43，含維持治療）。無(wú)合并癥組20例患者共完成化療144個(gè)周期，平均（7.2±9.5）個(gè)周期（1～43）；一般合并癥組47例共接受化療213個(gè)周期，平均（4.53±3.6）個(gè)周期（1～18）；嚴(yán)重合并癥組19例患者共接受化療55個(gè)周期（1～8），平均（2.89±1.8）個(gè)周期。三組患者中能完成≥4個(gè)周期的比例分別為55%、50.5%和31.6%（P＞0.5），不能耐受1個(gè)周期化療或化療延遲的分別為30%、14.9%和31.6%（P＞0.5）。

表1 8 6 8 6例二線化療老年癌癥患者分組情況及的一般資料[[例（%%）]]

72例可評(píng)估療效。三組患者的疾病控制率（包括部分緩解和疾病穩(wěn)定）依次為77.7%、57.5%和42.8%（P ＞0.1，表2）。

表2 三組患者的化療詳細(xì)情況[[例（%%）]]

截至2013年12月31日，N組、G組、S組患者的中位PFS分別為9.8個(gè)月、5.1個(gè)月和3.7個(gè)月（P=0.05，圖1），中位OS分別為23.7個(gè)月、13.1個(gè)月和10.5個(gè)月（p＜0.05，圖2）。S組和N組兩組相比，患者的生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；S組與G組相比，中位PFS和中位OS的P值分別為0.066和0.056，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 三組患者二線治療后的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線

圖2 三組患者二線治療后的總生存時(shí)間曲線

86例患者共有80例出現(xiàn)不良反應(yīng)（表3）；N、G和S組患者3～4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為60%、42.6%和57.9%（P ＞0.1），3～4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為45%、31.9%和36.8%，3～4級(jí)非血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為20%、23.4%和42.1%（P＞0.1）。本研究對(duì)這些患者二線治療結(jié)束后的6個(gè)月死亡率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)；其中N組為5/19例（26.3%），G組為15/47例（31.7%），S組為9/19例（47.3%）；S組患者的6個(gè)月死亡率明顯高于其他兩組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組死于二線化療的患者（指化療后2個(gè)月內(nèi)死于化療或感染等嚴(yán)重并發(fā)癥者）隨合并癥嚴(yán)重程度依次遞增，分別為5.3%、10.6%和15.8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5）。

3 討論

老年人是惡性腫瘤的高發(fā)人群。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，老年腫瘤人群較同年齡非腫瘤人群的患病比例更高，50～74歲、75歲及以上腫瘤患者合并其他合并癥的比例分別達(dá)到1/2和2/3[4]。臨床醫(yī)生對(duì)老年腫瘤患者的化療傾向保守，導(dǎo)致許多老年腫瘤患者未能接受治愈性治療或標(biāo)準(zhǔn)方案治療，降低了患者的治愈率和生存期[5-6]。但化療可使老年腫瘤晚期患者生存獲益已被多項(xiàng)研究所證實(shí)。Kim等報(bào)道，56例70歲以上晚期胃癌患者一線化療的mPFS為3.97個(gè)月，有效率為26%，證明70歲以上晚期患者依然能從化療中獲益[7]。Amonkar等也報(bào)道姑息化療能使復(fù)發(fā)食管癌患者獲得生存益處[8]。合并癥是影響患者化療的一個(gè)重要因素，愈來(lái)愈受到臨床重視。Lee等綜述1990～2009年合并癥對(duì)化療和轉(zhuǎn)歸影響的報(bào)道中有16項(xiàng)研究探索了合并癥對(duì)化療的影響。結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究證實(shí)合并癥對(duì)化療無(wú)影響，其中包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、所有分期的乳腺癌、局限期的食管癌；但絕大部分研究顯示合并癥是降低生存期的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素[4]。考慮到上述研究大多為對(duì)老年患者一線化療或綜合治療的分析，既未單獨(dú)進(jìn)行二線化療分析，亦未對(duì)合并癥嚴(yán)重程度進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析，這可能是不同研究得出合并癥對(duì)化療影響結(jié)果不同的原因。Li等對(duì)109例老年非小細(xì)胞肺癌患者的單因素分析結(jié)果顯示，生存期受KPS評(píng)分、合并癥、化療周期數(shù)及二線化療等因素的影響[9]。本研究針對(duì)近年收治的86例二線化療患者資料進(jìn)行分析，二線姑息化療后三組患者mPFS、mOS和疾病控制率都隨著合并癥嚴(yán)重程度加重而有所減低，提示嚴(yán)重合并癥可明顯縮短接受二線化療老年患者的生存期。筆者曾分析過(guò)127例一線治療的晚期老年腫瘤患者資料[2]，有31例進(jìn)展后因各種原因未接受二線治療，其生存期僅為3.3個(gè)月。二者相比，伴有嚴(yán)重合并癥的患者接受二線化療后仍可一定程度地延長(zhǎng)其生存期。提示只要可以耐受，伴嚴(yán)重合并癥腫瘤患者一線治療進(jìn)展后依可給予二線治療。從三組患者化療毒副反應(yīng)的分析可知，嚴(yán)重合并癥組患者3級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的總發(fā)生率并不明顯高于其他兩組，或?yàn)樵摻M患者化療減量程度明顯較其他兩組更高所致；嚴(yán)重合并癥組的中度、重度減量共占84.2%，其中50%為單藥化療，且化療周期數(shù)較短。

表3 三組患者二線治療后的不良反應(yīng)[[例（%%）]]

老年腫瘤患者一線化療相關(guān)死亡率報(bào)道不一。一項(xiàng)入組中位年齡59歲患者的臨床試驗(yàn)報(bào)道，晚期結(jié)腸癌一線化療的60天死亡率為3%[10]。我院127例老年晚期腫瘤一線化療研究報(bào)道的60天死亡率為3.9%，與國(guó)外報(bào)道基本持平。本研究三組患者二線化療相關(guān)的死亡率分別為1/19例（5.3%）、5/47例（10.6%）和3/19例（15.8%，P＞0.5），顯示二線化療死亡發(fā)生率明顯高于一線治療。因此，二線化療雖然可以適當(dāng)延長(zhǎng)患者生存期，但是存在一定風(fēng)險(xiǎn)，二線方案應(yīng)根據(jù)合并癥程度慎重選擇。

從本組結(jié)果及國(guó)外發(fā)表文獻(xiàn)看出，合并癥對(duì)于老年腫瘤化療影響是復(fù)雜的。其影響依據(jù)腫瘤部位、分期、應(yīng)用化療藥物、患者疾病種類，器官功能受損害程度、患者行為狀況等而不同。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道多依據(jù)常用集中評(píng)估合并癥系統(tǒng)指標(biāo)，但這些指標(biāo)不包括器官功能損害程度。本組研究按不同疾病的功能減低程度區(qū)分無(wú)合并癥、一般合并癥、嚴(yán)重合并癥，似與臨床應(yīng)用更貼近。根據(jù)不同程度調(diào)整劑量，大都可以接受二線化療，并可以從二線化療中獲益。但嚴(yán)重合并癥患者的疾病控制率低，中位PFS和中位OS較無(wú)合并癥和一般合并癥的患者短，對(duì)這部分人群需謹(jǐn)慎選擇二線化療方案及劑量。因入組例數(shù)較少，上述結(jié)果尚需更大規(guī)模的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

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