魏筱華，段舟萍，b，溫金華，鄒德琴，鄭雪蓮

（南昌大學(xué)a.第一附屬醫(yī)院藥劑科；b.研究生院醫(yī)學(xué)部2012 級，南昌 330006）

他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是從土壤真菌發(fā)酵液中提取的一種23 元大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，為與環(huán)孢素一樣的防治腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的常用藥。因其治療窗狹窄、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)個體差異大，給臨床應(yīng)用帶來了較大的困難，臨床上常需要通過血藥濃度監(jiān)測及時調(diào)整用藥劑量。目前，F(xiàn)K506 藥代動力學(xué)差異的具體機制仍尚未完全明確，諸多的學(xué)者針對遺傳因素如CYP3A5 和CYP3A4 基因多態(tài)性對肝、腎移植患者藥物濃度的影響展開研究［1-3］。但導(dǎo)致藥代動力學(xué)/藥效學(xué)的個體差異還受到諸多其他非遺傳因素（年齡、性別）的影響。本研究對86 例（804 例次）不同年齡、性別的腎移植患者FK506 藥物濃度進行分析，探討年齡和性別對腎移植患者藥物濃度的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2009 年1 月至2012 年12 月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受腎移植1～12 個月的患者86 例，共監(jiān)測804 例次。其中男62 例，年齡21～70 歲，監(jiān)測589 例；女24 例，年齡18～71 歲，監(jiān)測215 例次。

1.2 儀器與試劑

ARCHITECTi1000 化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)、離心機、復(fù)合質(zhì)控及FK506 試劑均為美國雅培制藥有限公司生產(chǎn)。

1.3 用藥方案

患者腎移植術(shù)后均采用FK506+霉酚酸酯（MMF）+潑尼松龍（Pred）三聯(lián)免疫抑制治療方案。FK50 于術(shù)后第1 天起服用，0.1～0.15 mg·kg-1·d-1，分2 次給藥，劑量隨術(shù)后時間、血藥濃度和患者的臨床情況進行調(diào)整。建議空腹服用，或者至少在餐前1 h或餐后2～3 h 服用。必要時，可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。

1.4 樣本采集及測定

樣本采集時間為服用FK506 12 h 后，空腹抽靜脈血1～2 mL 置EDTA-K2 抗凝管中待測。86 例患者的采血情況：第1 個月每周采血2～3 次，第2-3個月采血4～8 次，第4-6 個月每2 周采血1 次，第7-12 個月每月采血1 次。

采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定FK506。主要步驟：精確吸取樣本全血200 μL，加入離心管中，精確加入200 μL 前處理液，振搖10 s，10 000 r·min-1離心5 min，取上清液于ARCHITECTi1000 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀內(nèi)檢測分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

隨著年齡逐漸增大，F(xiàn)K506 血藥濃度也有所增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同性別的患者對FK506 的血藥濃度均不產(chǎn)生影響（P＞0.05）。手術(shù)后2 個月，女性患者的血藥濃度略低于男性患者，但在3 個月后的血藥濃度卻高于男性患者，并無呈現(xiàn)規(guī)律性的差異。見表1。

表1 腎移植術(shù)后不同性別患者不同年齡各時間段FK506 濃度的變化 ，μg·L-1

表1 腎移植術(shù)后不同性別患者不同年齡各時間段FK506 濃度的變化 ，μg·L-1

3 討論

腎衰竭患者進行腎移植治療是目前最有效的方法，但術(shù)后的排斥反應(yīng)是導(dǎo)致腎移植失敗的主要原因，因此免疫抑制劑能否合理應(yīng)用成為腎移植患者預(yù)后的關(guān)鍵［1］。FK506 是目前防治腎移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的一線免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于肝、腎移植患者術(shù)后的治療。但其生物利用度差異大、治療窗窄，個體藥代動力學(xué)差異明顯。有研究［1］結(jié)果顯示：不同個體在口服相同劑量的FK506 后血藥濃度相差10 倍以上，僅有23.79 %的患者不經(jīng)劑量調(diào)整可到達有效濃度范圍，大部分患者需要經(jīng)過較長時間的調(diào)整，易發(fā)生排斥反應(yīng)或不良反應(yīng)。FK506 個體差異的原因是什么？ 隨著遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的發(fā)展，認為個體間遺傳背景的不同可能是導(dǎo)致FK506 個體差異的主要原因之一。目前有較多針對CYP3A4 和CYP3A5 基因多態(tài)性與FK506 藥物濃度的關(guān)聯(lián)展開研究，發(fā)現(xiàn)腎移植患者術(shù)后服用FK506 C/D 值（血藥濃度/劑量比）與CYP3A4、CYP3A5基因多態(tài)性具有顯著相關(guān)性，并且肝CYP3A5 的基因多態(tài)性是FK506 藥代動力學(xué)個體差異的主要原因［1-5］，但CYP3A4*18 B 和CYP3A5*3 基因多態(tài)性與不良反應(yīng)和排斥反應(yīng)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［1］。

毋庸置疑，遺傳因素是導(dǎo)致FK506 藥物濃度差異的主要原因，但非遺傳因素對其藥物濃度及療效的影響同樣需要認真考慮。因為導(dǎo)致FK506 療效與藥代動力學(xué)個體化差異的原因除CYP 的基因多態(tài)性之外，還與腎移植患者自身的性別、年齡、身高，肝、腎功能，白蛋白、紅細胞比容及合并用藥等臨床因素相關(guān)［6］。本研究針對腎移植患者的FK506 血藥濃度和年齡、性別的關(guān)聯(lián)進行了研究分析，結(jié)果顯示：隨著年齡增大，血藥濃度也有所增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同性別的患者對血藥濃度均不產(chǎn)生影響（均P＞0.05）。筆者在研究過程中沒有剔除CYP3A4、CYP3A5 基因突變型患者對研究結(jié)果的影響，因此，該研究結(jié)果還有進一步拓展的空間。同時，其他的非遺傳因素如肝功能、合并用藥等對FK506 的全血藥物濃度的影響亦需要進一步的探討，以期為臨床合理用藥提供更全面及更可靠的信息。

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