陳 波，黃華利，李 玲（.重慶市黔江中心醫(yī)院藥學(xué)部 409000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部 40000；3.重慶市婦幼保健院 40003）

精神分裂癥是指精神活動與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)的一類疾病，起病較為緩慢、隱匿，不易被及時發(fā)現(xiàn)，患者病程長，治愈率極低，預(yù)后極差［1］。隨著醫(yī)學(xué)的進步，越來越多的藥物被用于精神分裂癥的治療。氯氮平是苯氮類抗精神病藥，具有強大鎮(zhèn)靜催眠作用，常用于治療各種類型的精神分裂癥，但其不良反應(yīng)較多，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制［2］。阿立哌唑是新一代抗精神病藥物，對陽、陰性癥狀均有明顯效果，且安全性較氯氮平好［3］。近年來，有學(xué)者提出將上述兩種藥物聯(lián)用治療精神分裂癥可能具有較好的效果。本研究擬探討阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合治療精神分裂癥的交互作用，以明確兩種藥物聯(lián)合治療精神分裂癥時的合適劑量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年10月至2013年5月于重慶市黔江中心醫(yī)院（下稱本院）診治為精神分裂癥的97例患者為研究對象，其中男65例，女32例，年齡17～47歲，平均年齡（31.52±3.26）歲。所有患者均簽署研究相關(guān)的知情同意書，且經(jīng)本院倫理委員會批準。入組標準：（1）符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）精神分裂癥診斷標準；（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分大于或等于60分；（3）排除嚴重身體疾病及腦器質(zhì)性疾病，智能障礙，活性物質(zhì)依賴，藥物過敏等；（4）排除嚴重心、肝、腎功能不全的患者；（5）患者未服用抗精神分裂癥藥物時間超過2周。將上述97例患者隨機分至4組即：低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組（A組）、低劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組（B組）、高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組（C組）、高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組（D組），每組患者例數(shù)、平均年齡、性別構(gòu)成比例、患者病程、首次確診及再發(fā)入院的患者比例等情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有患者均以阿立哌唑聯(lián)合氯氮平方案治療精神分裂癥，其中，阿立哌唑初始劑量為5mg／d，氯氮平初始劑量為50mg／d。治療2周內(nèi)將A組患者的用藥調(diào)整為阿立哌唑15mg／d，氯氮平200mg／d；B組患者用藥調(diào)整為阿立哌唑15mg／d，氯氮平500mg／d；C組患者用藥調(diào)整為阿立哌唑30mg／d，氯氮平200mg／d；D組患者用藥調(diào)整為阿立哌唑30mg／d，氯氮平500mg／d，療程均為8周，于治療后第4、6及8周用PANSS評定治療效果，并采用不良反應(yīng)量表（TESS）評定不良反應(yīng)。上述藥物劑量均在一定程度上參照國內(nèi)同行研究。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用χ2檢驗、方差分析明確組間差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 組間患者治療前后PANSS評分比較4組患者在治療前陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理情況及總分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者采用相應(yīng)治療后，分別于治療后4、6、8周評估，發(fā)現(xiàn)各組在治療后各時相點均較治療前明顯改善（P＜0.05）。進一步比較分析發(fā)現(xiàn)，在不同時相點（治療后4、6、8周），高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組效果最好，療效均明顯優(yōu)于其余3組（P＜0.05），B組、C組療效均適中，A組療效最差，療效均明顯低于其余3組（P＜0.05），具體見表1。

2.2 組間患者治療期間不良反應(yīng)比較在所有患者接受相應(yīng)治療第8周后，統(tǒng)計治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，D組治療期間患者最易發(fā)生不良反應(yīng)。C組療法、A組療法的安全性最好，B組療法的安全性居中，但較D組療法好，主要的不良反應(yīng)包括頭暈、惡心嘔吐、嗜睡、便秘、靜坐不能、心動過速及體質(zhì)量增加，具體見表2。

表1 不同組別患者治療前后的PANSS評分比較 （±s）

表1 不同組別患者治療前后的PANSS評分比較 （±s）

注：各組在治療后各時相點（治療后4、6、8周）均較治療前明顯改善；＊在不同時相點，低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組患者PANSS總分均顯著高于其余各組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；＃在不同時相點，高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組患者PANSS總分均顯著低于其余各組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 患者治療期間不良反應(yīng)統(tǒng)計

3 討 論

隨著社會發(fā)展，人們生活節(jié)奏明顯加快，精神疾病的發(fā)生率較前顯著升高，其中，精神分裂癥以起病隱匿、致殘率高而備受關(guān)注。因缺乏對該病的了解，多數(shù)患者就診時病程較長，缺乏有效控制，這可增加疾病的治療難度，加重精神分裂癥造成的能力喪失。為此，尋找有效的治療手段是近年來精神科醫(yī)生的工作重點與難點。目前，盡管抗精神病藥物種類日益得到豐富，但氯氮平仍被認為是最有效的抗精神分裂癥藥物，能明顯降低精神分裂癥患者的自殺風(fēng)險［4］。一般認為，氯氮平服用應(yīng)從小劑量開始，首次劑量為一次25mg，每天2～3次，逐漸緩慢增加至常用治療量200～400mg／d，高量可達600mg／d。由于該藥單獨使用劑量較大，不良反應(yīng)明顯，主要包括流涎，鎮(zhèn)靜，心動過速，低血壓，粒細胞缺乏等，其臨床應(yīng)用受到了一定限制［5］。阿立哌唑是第三代非典型抗精神病藥物，屬喹啉酮衍生物。阿立哌唑是多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用抗精神分裂癥，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效［6-7］，重要的是，阿立哌唑的不良反應(yīng)小，是理想的抗精神分裂癥藥物。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，多數(shù)關(guān)于阿立哌唑與氯氮平的隨機對照研究均認為阿立哌唑與氯氮平在治療精神分裂癥方面療效相當，但阿立哌唑的安全性明顯優(yōu)于氯氮平［8-10］。相反，有學(xué)者則認為在緩解精神分裂癥陽性癥狀方面，氯氮平效果優(yōu)于阿立哌唑［11］。

近年來，有學(xué)者提出將上述兩種藥物聯(lián)用治療精神分裂癥可能具有較好的效果。在王小紅等［12］的研究中，探討了低劑量氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純應(yīng)用氯氮平相比，低劑量氯氮平聯(lián)合阿立哌唑并未影響精神分裂癥患者陽性癥狀的緩解效果，所有患者的陽、陰性癥狀均能得到有效控制，且用阿立哌唑部分替代氯氮平明顯有助于緩解患者不良反應(yīng)，提高了患者治療的依從性。

在本組研究中，本文將符合條件的患者作為研究對象隨機分至4組即A、B、C、D組，分別接受相應(yīng)的治療后筆者發(fā)現(xiàn)，所有患者在治療后PANSS評分均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進一步進行組間比較分析發(fā)現(xiàn)，高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組效果最好，療效明顯優(yōu)于其余3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療期間患者最易發(fā)生不良反應(yīng)。低劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平組與高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組療效適中，低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平組療效最差，療效明顯低于其余3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平療法、低劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平療法的安全性最好，低劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平療法的安全性居中，但好于高劑量阿立哌唑+高劑量氯氮平療法。

本研究還發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑與氯氮平的治療療效、安全性均呈劑量依賴性，在兼顧療效、安全性的前提下，高劑量阿立哌唑+低劑量氯氮平療法是治療精神分裂癥的合適選擇。如患者不良反應(yīng)嚴重，可適當下調(diào)氯氮平劑量，而阿立哌唑劑量酌情減量；如患者耐受情況好，可適當上調(diào)兩種藥物劑量?？傊?，本研究探討了阿立哌唑與氯氮平合并治療精神分裂癥的交互作用，為該聯(lián)合療法的劑量選擇提供了依據(jù)，有一定的參考價值。

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