陳瓊科，鄭世霞，劉 靜（重慶市第三人民醫(yī)院：.中西醫(yī)結(jié)合甲狀腺特色?？?；2.內(nèi)分泌科 40004）

浸潤性突眼（GO）又名Graves眼病、內(nèi)分泌突眼，是一種常見的以內(nèi)分泌和眼眶病理表現(xiàn)為主的器官特異性自身免疫性疾病，亦是最常見的眼眶病。GO由Graves病引起的眼病最為多見，其次還有橋本病、甲狀腺瘤、甲狀腺癌等。近年發(fā)病率增高，約占眼眶疾病的20%，其治療仍是目前困擾臨床的難題，至今尚無一種單一的特效治療方法。本研究采用锝99-亞甲基二膦酸鹽注射液（锝99-MDP）加中藥治療浸潤性突眼，與單用潑尼松治療比較，評價(jià)其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008～2012年本院住院患者，共62例，所有患者全部符合GO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，GO根據(jù)Werner將眼球突出程度分為0～6級，2級以下及有嚴(yán)重并發(fā)癥者（如暴露性角膜炎）不入組。所有患者均有不同程度的眼部癥狀：眼脹、眼痛、眼干澀、異物感、充血、水腫、畏光、流淚、復(fù)視、陣發(fā)性視物模糊、視力下降甚至失明等；體征：除眼球突出外，還有眼瞼、結(jié)膜充血水腫、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眶周水腫、眼瞼下垂、眼瞼閉合不全、視力下降等。其中單眼突出者2例，雙眼不對稱突出10例；其中有10例作過球后注射激素、激素沖擊等治療，有4例作過球后注射激素、球后放療及激素沖擊等治療，效果均較差。將所有GO患者隨機(jī)分為兩組，治療組46例，男9例，女37例，年齡19～57歲，平均39歲；慢性甲狀腺炎（下稱慢甲炎）7例，甲狀腺功能亢進(jìn)（下稱甲亢）突眼19例，甲狀腺功能減退（下稱甲減）5例，甲亢131I治療后甲減15例；對照組16例，男3例，女13例，年齡20～58歲，平均37歲；慢甲炎5例，甲亢突眼10例，甲減1例。兩組患者年齡、性別、病程等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 美國Penkin Elmer 公司生產(chǎn)的時(shí)間分辨熒光免疫分析儀（TRFIA）檢測各種甲狀腺激素。

1.2.2 美國貝克曼公司生產(chǎn)的Array360特種蛋白分析儀作各種免疫指標(biāo)的檢測。

1.2.3 蘇州醫(yī)療器械廠生產(chǎn)的Yz9眼球突出計(jì)測量眼突度。

1.2.4 貞芪谷精決明湯的制備 （1）處方：黃芪30g、女貞子15g、決明子15g、谷精草15g、青箱子15g、菊花12g、密蒙花15g、夏枯草30g、赤芍15g、丹參15g、澤瀉15g等中藥。（2）制法：將以上諸藥，按劑量、工藝流程制成湯劑。

1.2.5 锝99-MDP 成都云克有限公司生產(chǎn)，分A、B兩劑，A劑為5.5mg，B劑為0.05μg，冰箱1～4℃冷藏保存。

1.2.6 地塞米松 由太極藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。國藥準(zhǔn)字號：H50021463；批號：1309272。

1.3 方法

1.3.1 用法 治療組：锝99-MDP，在無菌操作下，將A劑注入B劑瓶中，充分振搖勻，使凍干物溶解，室溫靜置5min，加入生理鹽水100mL中靜脈滴注，每日1次，15d為1個(gè)療程；本病中醫(yī)辨證為氣陰兩虛、痰瘀肝熱，上述中藥處方水煎，每天1劑，分3次服，15d為1個(gè)療程。間隔1個(gè)月，如需重復(fù)治療，可重復(fù)1～3個(gè)療程。對照組：地塞米松5mg加入生理鹽水100mL中靜脈滴注，每日1次，5d后減為2.5mg用5d后，改為口服潑尼松15mg，1周減5mg，逐漸減量至療程結(jié)束。在治療期間，需調(diào)整甲狀腺功能，若為甲亢用抗甲狀腺藥物維持甲狀腺激素逐漸至正常范圍，針對甲減用甲狀腺類藥物逐漸至甲狀腺激素在正常范圍。

1.3.2 甲狀腺相關(guān)眼病活動(dòng)度評估 根據(jù)Mouritis的臨床活動(dòng)性評分（簡稱CAS）標(biāo)準(zhǔn)［1］（1）眼球后疼痛或壓迫感；（2）眼球左右上下運(yùn)動(dòng)疼痛感；（3）眼瞼充血；（4）眼結(jié)膜彌散性充血；（5）球結(jié)膜水腫；（6）淚阜水腫；（7）眼瞼水腫；（8）1～3月突眼度增加2mm以上；（9）1～3月內(nèi)眼球在任一方向運(yùn)動(dòng)下降等于或大于5度。以上每項(xiàng)1分，活動(dòng)度分值為各項(xiàng)評分之和。

1.3.3 分級標(biāo)準(zhǔn)1969年美國甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）進(jìn)一步將其分為0～6級，0級：無體征，無癥狀；1級：只有體征（上瞼回退，凝視征）；2級：軟組織受累；3級：眼球突出；4級：眼外肌受累；5級：角膜受累；6級：視力喪失。0～1級為非浸潤性，2～6級為浸潤性。局部炎性浸潤反應(yīng)越明顯，眼病嚴(yán)重程度越重，接ATA分級等級愈高。

1.3.4 觀察指標(biāo) 治療前觀察者根據(jù)眼睛的局部癥狀畏光、流淚、充血、水腫、異物感、眼干澀、眼脹痛、角膜潰瘍、復(fù)視、陣發(fā)性視物模糊及視力下降、斜視、瞼結(jié)膜及球結(jié)膜充血、水腫、眼瞼水腫、閉合不全、雙眼突出等按CAS評分，療程結(jié)束，再次評分，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。兩組在治療前后查T細(xì)胞亞群、肝腎功能、甲狀腺激素、血常規(guī)等，并測眼突度。

1.3.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束評價(jià)療效。治愈：眼部刺激癥狀如眼痛、流淚、眼紅、畏光等消失，眼球活動(dòng)自如，突眼度恢復(fù)正常（＜14mm），停藥后未復(fù)發(fā)。顯效：眼部刺激癥狀如眼痛、眼脹、異物感、畏光流淚等癥狀改善，眶周水腫及球結(jié)膜充血水腫明顯消退，眼瞼下垂及眼運(yùn)動(dòng)障礙基本恢復(fù)正常，突眼度較前減少2～3mm。有效：眼部自覺癥狀好轉(zhuǎn)，眼突稍好轉(zhuǎn)，但眼球突出度較前減少2mm。無效：眼部自覺癥狀沒有改善，眼球突出度較前減少不足1mm［2］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)通過SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組有效率比較治療組有效率為89.10%，對照組有效率為56.25%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組療效比較［n（%）］

2.2 兩組主要癥狀、體征評分比較治療組與對照組治療前后癥狀和體征評分經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后數(shù)值及治療前后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），治療后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 治療組于對照組主要癥狀及體征評分比較(±s）

表2 治療組于對照組主要癥狀及體征評分比較(±s）

注：治療組與對照組治療前后癥狀和體征評分，aP＞0.05；治療后數(shù)值及治療前后比較，b P＜0.01；治療后兩組比較，c P＜0.01。

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2.3 治療組與對照組對突眼度的影響治療組與對照組治療前后突眼度經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后數(shù)值及治療前后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療組與對照組對突眼度的影響(±s）

表3 治療組與對照組對突眼度的影響(±s）

注：治療組與對照組治療前后突眼度比較，aP＞0.05；治療組治療后數(shù)值及治療前相比及治療組與對照組治療后比較，b P＜0.001；對照組治療前后比較，c P＞0.05。

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2.4 治療組與對照組對T細(xì)胞亞群的影響治療組與對照組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+／CD8+經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），云克加貞芪谷精治療組治療后CD3+變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）；CD4+下降，CD8+上升，CD4+／CD8+下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（△P＜0.05）；對照組CD4+下降，但CD8+無變化，CD4+／CD8+下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組對T細(xì)胞亞群的影響（±s）

表4 治療組與對照組對T細(xì)胞亞群的影響（±s）

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3 結(jié) 果

從以上4個(gè)表格中可以看出：锝99-MDP加中藥組治療與糖皮質(zhì)激素治療的有效率分別為89.10%、56.25%，由此說明锝99-MDP加中藥治療療效明顯優(yōu)于糖皮質(zhì)激素組，糖皮質(zhì)激素對突眼活動(dòng)期有一定效果，顯效較快，但對球后及眼肌受累如突眼度、眶周水腫、運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視、視力下降的改善遠(yuǎn)不及治療組，其中復(fù)視患者中有5例用藥后復(fù)視癥狀完全消失，其中1例用藥5d后復(fù)視完全消失，能近距離看書、看報(bào)，其中慢甲炎GO患者1例治療前視力0.04，10d后視力上升為0.4。

對于治療組，輕度突眼、中度突眼及病程短的患者治療效果較好，表現(xiàn)在起效快，療程短，說明突眼程度與療效呈負(fù)相關(guān)性，即突眼越嚴(yán)重療效越差，需要的療程越長。

從表4可以看出，GO患者存在T細(xì)胞亞群紊亂，CD4+T細(xì)胞增高，CD8+T細(xì)胞減少，CD4+／CD8+比值較正常增高。云克加貞芪谷精治療組治療后CD3+變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CD4+下降，CD8+上升，CD4+／CD8+下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組CD4+下降，但CD8+無變化，CD4+／CD8+下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與治療組相比性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組還能調(diào)節(jié)甲狀腺軸功能，對甲狀腺激素具雙向調(diào)節(jié)作用。

4 結(jié) 論

GO是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病病理機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為主要與自身免疫有關(guān)。GO患者由于眼部與甲狀腺可能存在共同的抗原決定簇，刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，通過補(bǔ)體的參與，大量T淋巴細(xì)胞浸潤眼眶內(nèi)［3-4］，該細(xì)胞刺激成纖維細(xì)胞分泌氧自由基，大量細(xì)胞因子（如白介素、腫瘤壞死因子）以及成纖維細(xì)胞生長因子，刺激眼肌周圍及球后細(xì)胞增生，促使葡萄糖氨基葡聚糖合成和細(xì)胞再生，導(dǎo)致眶內(nèi)結(jié)締組織增加，膠原聚集，黏多糖、透明質(zhì)酸沉積，眼球后組織脂肪增生，漿細(xì)胞浸潤，眼外肌水腫、變形導(dǎo)致眼內(nèi)容物增加，靜脈回流受阻，壓迫眼內(nèi)容物，形成GO［5-6］。

GO的發(fā)病率較高，雖然治療方法很多，但國內(nèi)外目前還無統(tǒng)一而又滿意的治療方法。通常認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素短期有一定療效，對局部炎癥浸潤癥狀如充血水腫起效較快，但不良反應(yīng)大，停藥后易復(fù)發(fā)；環(huán)抱菌素A雖有一定療效，其不良反應(yīng)及昂貴的價(jià)格往往令患者難以堅(jiān)持治療，靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺、球后皮質(zhì)激素局部注射等也因不良反應(yīng)大或療效欠佳使應(yīng)用范圍受到局限［7-8］。

本實(shí)驗(yàn)觀察到GO患者存在T細(xì)胞亞群紊亂，CD4+T細(xì)胞較正常升高，CD8+T細(xì)胞較正常下降，CD4+／CD8+比值較正常增高。這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［9-10］，這表明在GO患者體內(nèi)，存在CD8+T細(xì)胞等抑制性T細(xì)胞（TS）細(xì)胞數(shù)量的減少，TS細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能和免疫監(jiān)護(hù)受損，使TS的免疫調(diào)節(jié)失衡，引起細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷，產(chǎn)生了針對自身組織的自身免疫炎癥，而出現(xiàn)GO患者的臨床癥狀和體征。

本實(shí)驗(yàn)用云克加貞芪谷精治療組治療與激素治療組對比，試驗(yàn)表明：治療組在有效率及突眼度降低方面療效明顯優(yōu)于對照組。對T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)上，治療組CD3+變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CD4+下降，CD8+上升，CD4+／CD8+下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組CD4+下降，但CD8+無變化，CD4+／CD8+下降，但無顯著性差異，與治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本實(shí)驗(yàn)表明貞芪谷精決明湯加云克治療甲狀腺相關(guān)眼病具有一定療效，其機(jī)制可能與其能調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群功能，清除免疫復(fù)合物，使患者雙眼畏光流淚、眼脹眼痛等癥狀緩解，突眼回縮等。

锝99-MDP是人工微量锝99-Tc與亞甲基二膦酸鹽（MDP）的螯合物商品名，它能調(diào)節(jié)人體免疫功能，抑制GO體內(nèi)免疫復(fù)合物的形成。它可能抑制GO體內(nèi)相關(guān)抗體的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞因子的釋放，防止抗原抗體復(fù)合物及炎癥產(chǎn)生，從而減少纖維細(xì)胞增生和葡萄糖氨基葡聚糖合成，緩解眼局部癥狀，并減少眼眶內(nèi)容物。

GO屬于中醫(yī)“癭病”范疇，《醫(yī)宗金鑒·眼科心法要訣》就有“鶻眼凝睛突定，目珠脹硬痛難當(dāng)，積熱上沖腦熱注”的描述，已經(jīng)觀察到突眼的癥狀，并認(rèn)識到突眼與臟腑積熱上沖，腦中風(fēng)熱雍注于目有關(guān)。其基本病機(jī)為憂思惱怒，情志內(nèi)傷，郁久化火，火旺傷陰。貞芪谷精決明湯是中西醫(yī)結(jié)合名醫(yī)劉靜主任醫(yī)師通過30多年的臨床實(shí)踐，根據(jù)GO病因病機(jī)為氣陰兩虛、肝熱痰凝、痰淤內(nèi)阻而制定的，貞芪谷精決明湯具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、平肝明目、祛痰活血之功效，能消除內(nèi)阻的痰瘀，減少眼眶內(nèi)容物，從而改善癥狀，降低突眼度。臨床觀察到，它還能調(diào)節(jié)人體的免疫功能，清除免疫復(fù)合物，降低氨基葡聚糖，并對血清游離甲狀腺激素FT3、FT4具雙向調(diào)理作用，從而減少甲狀腺藥物或抗甲亢藥物的劑量。方中黃芪補(bǔ)氣，女貞子養(yǎng)陰，枸杞補(bǔ)腎明目，夏枯草清肝火明目，赤芍、丹參活血散瘀、涼血通絡(luò)，澤瀉、豬苓利濕，決明子平肝清熱明目，青箱子、谷精草等清肝明目，共奏補(bǔ)氣益陰、平肝明目、祛痰活血之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥黃芪、女貞子［13］能調(diào)節(jié)人體的免疫功能，促進(jìn)機(jī)體代謝，清除免疫復(fù)合物；夏枯草、決明子能抗炎，抑制變態(tài)反應(yīng)，并能降低眼壓；活血化瘀藥丹參、赤芍能改善球后血液循環(huán)，清除球后免疫復(fù)合物；澤瀉、豬苓利濕減輕球后水腫；青箱子也具降眼壓作用，從而能調(diào)節(jié)球后免疫反應(yīng)，減少球后細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥水腫及球后內(nèi)容物。

從以上可以看出，锝99-MDP加貞芪谷精決明湯是目前治療GO較好的方法，值得臨床推廣。

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