劉志新

(深圳市衛(wèi)光生物制品股份有限公司 廣東深圳 518707)

1 4℃冷注射用水的使用標(biāo)準(zhǔn)對電導(dǎo)率的影響

為保證產(chǎn)水符合GMP和《體外診斷試劑生產(chǎn)設(shè)施細(xì)則(試行)》要求。進(jìn)行2道工序系統(tǒng)純化,車間純化水系統(tǒng)包括了預(yù)處理系統(tǒng),保安過濾器,二級反滲透裝置,紫外燈殺菌和精密過濾器過濾后,進(jìn)入純化水罐。并以純化水為原料,通過蒸餾水系統(tǒng),制備成70℃熱注射用水,經(jīng)冷卻循環(huán)水和冷媒冷卻后進(jìn)入儲存罐備用。

表1

電導(dǎo)率由于水中含有各種溶解鹽類,并以離子的形態(tài)存在。當(dāng)水中插入一對電極時(shí),通電之后,在電場的作用下,帶電的離子就產(chǎn)生一定方向的移動,水中陰離子移向陽極,陽離子移向陰極,使水溶液起導(dǎo)電作用。水的導(dǎo)電能力的強(qiáng)弱程度,就稱為電導(dǎo)度S(或稱電導(dǎo))。電導(dǎo)率的單位是:us/cm(微西門子)。電導(dǎo)度反映了水中含鹽量的多少,是水的純凈程度的一個(gè)重要指標(biāo)。水越純凈,含鹽量越少,電阻越大,電導(dǎo)度越小。超純水幾乎不能導(dǎo)電。

目前車間采取嚴(yán)密的監(jiān)測系統(tǒng)對冷注射用水WIF12計(jì)算機(jī)在線監(jiān)控,配合每天對其進(jìn)行人工取樣檢測和計(jì)算機(jī)在在線檢測。一段時(shí)間以來車間冷注射用水系統(tǒng)電導(dǎo)率檢測項(xiàng)目經(jīng)常出現(xiàn)超糾偏值且不穩(wěn)定,直接影響車間的生產(chǎn)連續(xù)性。

4℃冷注水系統(tǒng)狀態(tài):現(xiàn)狀調(diào)查中發(fā)現(xiàn):通過查閱生產(chǎn)記錄,系統(tǒng)回水口取樣點(diǎn)4℃WFI12電導(dǎo)率偶爾高于糾偏值1.2us/cm。一次達(dá)到不合格點(diǎn)1.3us/cm。處于不受控狀態(tài),不合格水必需排放造成能源的浪費(fèi),同時(shí)也影響車間的正常生產(chǎn)。

以下圖數(shù)據(jù)為例:(如表1)

目標(biāo)設(shè)定:(1)目標(biāo)系統(tǒng)回水口4℃WFI12電導(dǎo)率<1.2us/cm。(2)目標(biāo)可行性分析:問題得到車間管理層的高度重視,特別成立現(xiàn)場型QC小組;小組成員是血液制劑車間的工藝技術(shù)骨干,文化素質(zhì)高,有較強(qiáng)的現(xiàn)場處理能力和責(zé)任心;我們有多年生產(chǎn)的成功經(jīng)驗(yàn),具備豐富的理論和實(shí)踐知識,團(tuán)隊(duì)合作精神強(qiáng);熱注射用水電導(dǎo)率符合工藝要求;發(fā)現(xiàn)問題,解決問題,目標(biāo)可以實(shí)現(xiàn)。

圖1

圖2

表2

原因分析:為了找出以上不良的原因,小組人員從人員、原料、環(huán)境、取樣方法、空氣中二氧化碳是否融進(jìn)水五方面進(jìn)行原因分析,查找。

2 通過對影響因素的實(shí)驗(yàn)調(diào)查來有效的進(jìn)行控制

2.1 對4℃注射用水系統(tǒng)進(jìn)行了補(bǔ)、排水狀態(tài)下電導(dǎo)率變化情況的測試

步驟:將儲罐液位從80%排放至60%,待系統(tǒng)穩(wěn)定后記錄電導(dǎo)率數(shù)值;將儲罐液位從60%排放至40%,待系統(tǒng)穩(wěn)定后記錄電導(dǎo)率數(shù)值;將儲罐液位從40%補(bǔ)水至80%,待系統(tǒng)穩(wěn)定后記錄電導(dǎo)率數(shù)值;執(zhí)行多次,直至系統(tǒng)電導(dǎo)率在穩(wěn)定范圍內(nèi)變化。

目的:確認(rèn)系統(tǒng)電導(dǎo)率波動是否在固定范圍內(nèi),確定波動范圍,確認(rèn)系統(tǒng)是否穩(wěn)定。

背景:1月18日晚系統(tǒng)剛剛進(jìn)行過滅菌,系統(tǒng)處于最優(yōu)狀態(tài)。(如圖1)

經(jīng)過試驗(yàn)后,儲罐液位在80%-40%變化時(shí),電導(dǎo)率穩(wěn)定在0.87-1.04us/cm之間。系統(tǒng)處于穩(wěn)定的運(yùn)行狀態(tài),電導(dǎo)率變化趨勢在可控范圍內(nèi)。

2.2 對4℃注射用水系統(tǒng)分別進(jìn)行4℃和70℃注射用水補(bǔ)、排水狀態(tài)下電導(dǎo)率變化情況的測試

(如圖2)70℃注射用水系統(tǒng)排水時(shí),隨著液位的變化,電導(dǎo)率沒有明顯變化,液位從80%降至25%,電導(dǎo)率僅升高0.09us/cm;4℃注射用水系統(tǒng)排水時(shí),隨著液位的變化,電導(dǎo)率變化非常明顯,液位從80%降至25%,電導(dǎo)率升高0.55us/cm。從70℃注射用水系統(tǒng)的排水試驗(yàn)可以證明4℃注射用水系統(tǒng)是正常的。

2.3 測試4℃注射用水取樣方法對電導(dǎo)率的影響

同一個(gè)人在同一個(gè)取樣口,使用同一臺電導(dǎo)率儀。在取樣過程中取樣閥門的開度保持不變,取樣后立即檢測。分別采用如下兩種方式取樣,對比取樣結(jié)果:(1)取樣瓶靠近取樣口,讓液體順著取樣瓶的內(nèi)壁流入取樣瓶中,盡量減少液體在取樣瓶中的飛濺,從而減少4℃注射用水與空氣的接觸。(2)取樣瓶距離取樣口10cm,讓液體直接噴入取樣瓶底部,液體在取樣瓶內(nèi)呈翻騰狀。

經(jīng)過測試,第1種取樣方法檢測的電導(dǎo)率為0.41us/cm,第2種取樣方法檢測的電導(dǎo)率為0.57us/cm,不同的取樣方法導(dǎo)致電導(dǎo)率偏差達(dá)到0.16us/cm。此實(shí)驗(yàn)有力的證明了二氧化碳對4℃注射用水電導(dǎo)率具有顯著的影響。

2.4 測試CO2融入4℃注射用水的速度及影響程度

用QC專用的取電導(dǎo)率的取樣瓶取一個(gè)樣品,檢測后電導(dǎo)率為0.38us/cm。將樣品瓶蓋蓋緊(此時(shí)取樣瓶上部有部分空氣,大概占取樣瓶容積的1/3)。將取樣瓶在手中上下顛倒晃動數(shù)次(大約3-5次),然后打開瓶蓋再次檢測樣品,檢測的電導(dǎo)率為0.68us/cm,電導(dǎo)率上升了0.30us/cm。

此實(shí)驗(yàn)再次證明CO2非常易溶于4℃注射用水,尤其在電導(dǎo)率較低的情況下,這種現(xiàn)象更加明顯。

2.5 測試4℃注射用水樣品放置時(shí)間對電導(dǎo)率的影響

下午16:15分,張永發(fā)和陳冬林參于,共同取一個(gè)4℃注射用水樣品,檢測電導(dǎo)為0.92us/cm,檢測溫度為5.3℃。將該樣品密封靜置。晚上21:41分,對密封靜置的樣品進(jìn)行再次檢測,此時(shí)距離上次檢測過去了5小時(shí)26分鐘,再次檢測的電導(dǎo)率為1.27us/cm,檢測溫度為22.4℃。兩次檢測的偏差達(dá)到了0.36us/cm。

通過該實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn):對4℃注射用水系統(tǒng)的樣品需要盡快進(jìn)行檢測,樣品放置時(shí)間越長,檢測的電導(dǎo)率偏差會越大。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)論及解決方案

3.1 實(shí)驗(yàn)對比表(如表2)

3.2 解決方案

規(guī)范取樣人員的取樣方法,取樣過程中盡量減少空氣和樣品接觸的時(shí)間。取樣閥開度不要太大,取樣瓶盡量貼近取樣口讓液體順著取樣瓶內(nèi)壁流入,取樣盡量取滿,減少取樣瓶中的空氣量。取樣后應(yīng)該盡快檢測水樣,尤其針對電導(dǎo)率和TOC指標(biāo),建議規(guī)定取樣至檢測時(shí)間不超過2小時(shí),但越短越好。

電導(dǎo)率和TOC的取樣瓶盡量大一些,取樣后取樣瓶中盡量少留空氣。藥典中要求取樣量不小于100ml,大的取樣量會有利于保證測試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確。針對該項(xiàng)目現(xiàn)場情況,建議配液間罐區(qū)上的8個(gè)取樣點(diǎn)沖洗時(shí)間在6-10分鐘以上,因?yàn)楣苈份^長,需要保證管路內(nèi)部沖洗干凈。

在檢測過程中如果出現(xiàn)電導(dǎo)率高于1.3us/cm(25℃),請按照藥典中的相關(guān)要求進(jìn)行后面兩步的檢測,以最終確認(rèn)電導(dǎo)率是否超標(biāo),具體可參見藥典內(nèi)容。系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)行后,在80%-40%液位變化時(shí),電導(dǎo)率變化范圍為0.87-1.04us/cm,建議提高儲罐的補(bǔ)水液位,有利于降低4℃注射用水的電導(dǎo)。

關(guān)注配液罐至4℃注射用水系統(tǒng)之間的閥門開關(guān)順序,避免其他物料影響4℃注射用水系統(tǒng)。

4 鞏固措施

經(jīng)過對上述對策進(jìn)行持續(xù)實(shí)施后,連續(xù)跟蹤幾周并無反復(fù),為維持活動成果,防止問題再發(fā)生,并制定鞏固措施:

工藝用水水質(zhì)取樣按《標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作。經(jīng)過實(shí)施證明有效的對策,并報(bào)主管部門批準(zhǔn),納入有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并將新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推廣。采用系統(tǒng)儲存環(huán)境不間斷通風(fēng),減少呼吸器吸入有機(jī)氣體。加強(qiáng)員工培訓(xùn),如出現(xiàn)檢測不合格時(shí)應(yīng)立即通知用水小組停止用水,再進(jìn)行取樣分析,防止使用不合格水。

取樣前如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場有異味,可采用清洗地板、液封地漏、抽風(fēng)等措施凈化環(huán)境。牢固樹立憂患意識、風(fēng)險(xiǎn)意識和責(zé)任意識。進(jìn)一步健全制度和完善考核辦法。完善制水工序培訓(xùn)機(jī)制,加強(qiáng)員工教育。將日常學(xué)習(xí)和技術(shù)交流進(jìn)一步制度化。定期開展質(zhì)量跟蹤活動。繼續(xù)加強(qiáng)動態(tài)跟蹤,發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決。

5 結(jié)語

通過對影響因素的有效區(qū)別控制4℃注水系統(tǒng)回水口電導(dǎo)率值明顯下降,電導(dǎo)率超糾偏限每周5%降到0%。達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)、并且趨穩(wěn)定。提高了輔料的質(zhì)量可靠性。為確保下游工序穩(wěn)定、可靠地開展打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。為公司搶占市場占有率,也為公司發(fā)展創(chuàng)造了先機(jī)。與此同時(shí),小組成員的團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神、質(zhì)量創(chuàng)新意識、個(gè)人專業(yè)技能得到了進(jìn)一步提高。