王帥

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院 浙江義烏 322000)

1 定義

Hirota等學(xué)者在1998年間發(fā)現(xiàn)GIST是來源于胃腸道間葉組織的ICC(interstitial Cajal cel1)細(xì)胞,特異性表達(dá)c-kit酪氨酸激酶受體,可用CD117單克隆抗體檢測,從而為診斷GIST確定了標(biāo)準(zhǔn)[2]。目前GIST的診斷定義是:“一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤,實質(zhì)上由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成,免疫表型表達(dá)c-Kit蛋白(CD117),遺傳學(xué)上有c-Kit基因突變,屬于消化道間葉源性腫瘤”[3-4]。

2 分子學(xué)特征

相關(guān)文獻(xiàn)研究表明,80%-90%的GIST存在c-kit基因突變。ckit基因是位于人染色體4q12-13上的原癌基因,其產(chǎn)物為III型酪氨酸激酶受體,即CD117,CD117在正常的造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、精細(xì)胞和ICC細(xì)胞表面均有表達(dá),對于正常的造血、ICC細(xì)胞在腸道的分化、肥大細(xì)胞的形成及功能發(fā)揮均十分重要[5]。

3 臨床病理特征

GIST多發(fā)于胃和小腸,男性略高于女性,中位發(fā)病年齡為55～60歲;可發(fā)生于消化道的任何部位,其中發(fā)生于胃52%-58%,小腸25%-35%,結(jié)直腸(5%～10%)和食管(5%)[6],還可發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜和后腹膜等胃腸外部位。腫瘤通常界限清,一般無包膜。約有95%腫瘤呈孤立性腫塊,也可浸潤周圍組織。切面質(zhì)地從硬到軟,呈灰白色到紅棕色不等。GIST的腫瘤細(xì)胞可分為三型,即上皮樣細(xì)胞型、梭形細(xì)胞型及混合型。梭形細(xì)胞如紡錘體形,呈嗜堿性,核密度高,排列成交錯的束狀、柵欄狀或漩渦狀,核周空泡形成是普遍性特征。上皮樣細(xì)胞由多邊形的細(xì)胞組成,胞漿豐富、胞核呈圓形、排列成巢。局灶性的胞核多形性也很常見。

目前認(rèn)為所有間質(zhì)瘤均有潛在惡性傾向,故而應(yīng)分為惡性潛能低或高的腫瘤,或危險程度低或高的腫瘤[1]。目前,GIST良惡性的判斷主要依據(jù)WHO提出的標(biāo)準(zhǔn),即主要參照腫瘤最大徑、核分裂相、腫瘤細(xì)胞有無異型和壞死等特征[7]。見表1。

GIST的臨床表現(xiàn)各異,缺乏特異性,嚴(yán)重程度通常與腫瘤大小相關(guān),以腹部腫塊、腹痛和消化道出血三大癥狀為最多見?？傮w上,70%患者有癥狀、20%無癥狀和10%尸檢時發(fā)現(xiàn)[8]。瘤體小于2cm的GIST常在腹部手術(shù)探查過程中、行內(nèi)鏡檢查或消化道造影時發(fā)現(xiàn):無明顯癥狀的直腸GIST有時在進(jìn)行前列腺和婦科檢查時偶然被發(fā)現(xiàn)。GIST通常轉(zhuǎn)移的部位在局部或肝臟,可為血行和種植轉(zhuǎn)移,但周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移很少見[9]。

4 診斷

影像學(xué)檢查有助于GIST的初步診斷。CT和MRI具有較高的定位準(zhǔn)確性,可以較清晰地顯示腫瘤是否侵犯周圍組織器官,原發(fā)GIST的典型CT表現(xiàn)是邊界清楚、富含血管、中等密度、與胃或小腸關(guān)系密切。其他的檢查方法有胃腸道造影、超聲檢查、內(nèi)鏡檢查、正電子發(fā)射斷層掃描(position emission tomography,PET)等。因穿刺活檢可引起腫瘤破裂,并可能導(dǎo)致腫瘤播散和出血,對可切除的GIST很少采用。

GIST確診仍然依靠病理學(xué)檢查,CD117目前被公認(rèn)是GIST特征性的免疫表型標(biāo)志,幾乎所有(95%)的GIST都表現(xiàn)為CD117的彌漫性強陽性,故CD117陽性已成為GIST的定義性特征之一。CDl17免疫活性的測定為陽性可視為診斷GIST的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。

5 治療

目前,外科手術(shù)和分子靶向藥物治療是GIST主要的治療手段。GIST對放、化療均不敏感。對原發(fā)、局限的腫瘤,應(yīng)選擇手術(shù)根治性切除,即完整切除腫瘤,獲得陰性切緣。術(shù)式的選擇影響著治療的效果。GIST切除的方式一般是胃楔形切除和小腸部分切除。術(shù)中必須遵循無瘤操作以及防止瘤體破潰的原則。由于GIST通常通過血行轉(zhuǎn)移或種植轉(zhuǎn)移至肝及腹膜,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見[9],故不常規(guī)行淋巴結(jié)清掃,僅在術(shù)中發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時進(jìn)行。由于對術(shù)中冰凍病理作出GIST的定性診斷較為困難,因此,術(shù)中為了對腫瘤的診斷和切緣狀態(tài)的判斷而行冰凍病理檢查是不必需的[11]。腹腔鏡手術(shù)必須在不增加腫瘤破裂的前提下進(jìn)行。一般認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)造成腫瘤破裂和腹腔種植的風(fēng)險高于開腹,所以不建議選擇。

表1 GIST的良惡性判斷及惡性程度風(fēng)險評價

據(jù)報道,胃間質(zhì)瘤有33.2%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移,多處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為22.8%,約50%的病例在確立診斷時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[12]。

伊馬替尼[imatinib(IM),商品名格列衛(wèi)(Glivec)],2000年首次應(yīng)用于臨床,其主要運用4于無法手術(shù)根治的患者。2001年Joensuu等[13]報道了第一例成功使用伊馬替尼治療GIST的病例。甲磺酸伊馬替尼是選擇性酪氨酸激酶抑制劑,能抑制c-kit蛋 白、BCR-ABL融合蛋白、PDGFR的酪氨酸激酶活性。在GIST的治療中,甲磺酸伊馬替尼通過與c-kit蛋白的膜內(nèi)側(cè)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP位點結(jié)合取代ATP,阻止受體膜內(nèi)側(cè)的自身磷酸化和下游信號的傳導(dǎo)。

6 預(yù)后

原發(fā)性GIST患者完全切除后的5年生存率達(dá)48%～65%[11]。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者,中位生存期僅有10～20月,5年生存率<35%。

7 結(jié)語

近年來,GIST的臨床特點、病理改變、免疫表型、遺傳學(xué)特征漸已清晰,外科手術(shù)及伊馬替尼的藥物治療使其不良的預(yù)后得以改觀。但在腫瘤的發(fā)病機制、生物學(xué)行為預(yù)測和分子靶向藥物治療、外科手術(shù)運用等方面仍有許多尚未解決的問題,將是我們今后探索的方向。

[1]Von Mehren M．New therapeutic strategies for soft tissue sarcomas[J].Curt Treat Options Oncol,2003,4(6):44l-451.

[2]Himta S,Isozaki K．Moriyama Y,et a1．Gain．0f_function mutations of C-kit in human gastrointestinal stromal tumom．Science,1998,279:577-580.

[3]More,AL,Wanigesekera GD,,Hawkins NJ.Et al.C-kit mutations in gastrointestinal stromal tumours[J].Pathology,2002,34(4):3l5-3l9.

[4]李雪蘭,胡忠良,鄭長怡等.胃腸道間質(zhì)瘤的病理與免疫組化特征:附20例報告[J].中國普通外科雜志,2005,14(3):22l-224.

[5]Heinrieh MC,Rubin BP,Longhy BJ,et al．Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors:kit activation and eytogenetie alterations．Hum Pathol,2002,33:484 —495．

[6]Bucher P,Egger JF,Gervaz P,et a1．An audit of sumcal management of gastrointestinal stromal tumours (GIST)[J]．Eur J Surg Oncol,2006,32(3):3l0-3l4．

[7]Miettinen M,Blay JY,Sobin LH,et al．Mesenehymal tumours of tIle stomach．hamilton sr,aaltonen la,eds.World Health Organization classification of tumors．pathology and genetics of tumours of the digestive system．Lyon:IARC,2000,62-65．

[8]Gold JS, DeMatteo RP．Combined surgical and molecular therapy:the gastrointestinal stromal tumor mode1． Ann Surg,2006,244:176-184．

[9]Eisenberg BL,Judson I.Surgery and imatinib in the management 0f GIsT:emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy．Ann Surg Oncol,2004,ll:465—475.

[10]伍曉玎,夏霖.胃腸道間質(zhì)瘤的臨床診斷和分期[J].中國實用外科雜志,2006,26(8):572—574．

[11]Dematteo R P,Lewis J J,Leung D,et a1.Two hundred gastrointestinal stromal tumors,recurrence patterns and prognostic factors for survival[J].Ann Surg,2000,231(1):51-58．

[12]Pierie JP,Choudry U,Muzlknnsky A.et al．The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors．Arch Surg,2001,136:383·389．

[13]Joensuu H,Robe,s P J,Sarlomo —Rikala M,et al．Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor[J]．N Engl J Med,2001,344 (14):1052—1056．