曾雪，胡春華

（清華大學(xué)航天航空學(xué)院，北京 100084）

引言

帕金森?。≒arkinson’s Disease, PD）是一種多發(fā)于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，癥狀表現(xiàn)為動(dòng)作緩慢，手腳或身體的其他部分震顫，身體僵硬等，給患者帶來(lái)巨大的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在DBS療法中，電刺激依靠植入式的腦部神經(jīng)電刺激器實(shí)現(xiàn)，作用于患者大腦深部的功能區(qū)域，達(dá)到治療效果。醫(yī)生需要通過(guò)術(shù)前或術(shù)中的各種方法得到STN的位置信息從而進(jìn)行腦起搏器植入和治療。

1 DBS療法與腦深部核團(tuán)定位

當(dāng)前，帕金森病有三種治療方法：藥物、毀損手術(shù)、腦深部電刺激（DBS）[1~3]。其中，腦深部電刺激治療療效確切、安全、可逆，是目前國(guó)際公認(rèn)的最佳外科治療方法。在這種療法中，電刺激依靠植入式的腦深部刺激器實(shí)現(xiàn)。腦深部刺激器的基本工作原理是：在患者大腦功能部位（一般是丘腦底核，STN）靶點(diǎn)植入刺激電極，由埋植于皮下的延長(zhǎng)線(xiàn)將電極和埋植在胸前的脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器發(fā)出指定頻率、強(qiáng)度的刺激電脈沖，作用于患者大腦深部的功能區(qū)域，達(dá)到治療效果。

電刺激靶點(diǎn)STN位于間腦底部，解剖上看，其形狀呈雙凸透鏡狀，長(zhǎng)徑10~12mm，短徑4~6mm，位于運(yùn)動(dòng)丘腦的下方。丘腦底核的中心位于AC-PC線(xiàn)下方約4mm處。STN內(nèi)部可分為運(yùn)動(dòng)亞區(qū)和非運(yùn)動(dòng)亞區(qū)，后者又包括邊緣系統(tǒng)相關(guān)亞區(qū)、連帶運(yùn)動(dòng)區(qū)和眼球運(yùn)動(dòng)區(qū)。周?chē)袃?nèi)囊、內(nèi)側(cè)丘系、未定帶、下丘腦-黑質(zhì)網(wǎng)狀部等組織，最佳靶點(diǎn)普遍認(rèn)為位于運(yùn)動(dòng)亞區(qū)中心部。

STN腦深部刺激手術(shù)不但能夠消除頑固性震顫、緩解遲緩、僵直、運(yùn)動(dòng)功能紊亂等，還可以減少藥物用量及各種副作用[4,5]。手術(shù)治療帕金森氏病效果如何，并發(fā)癥多少，關(guān)鍵在于手術(shù)靶點(diǎn)定位準(zhǔn)確程度。

圖1 STN解剖位置示意圖Fig. 1 Anatomical Position of STN

2 STN定位方法

世界上第一例治療帕金森氏病的腦立體定向手術(shù)于1947年由美國(guó)神經(jīng)外科專(zhuān)家完成，并取得一定效果，當(dāng)時(shí)定位依據(jù)主要是X線(xiàn)腦室造影。1967年左旋多巴問(wèn)世后，立體定向手術(shù)治療帕金森病則步入低谷。70年代后期，隨著神經(jīng)影像學(xué)、立體定向和電生理技術(shù)的進(jìn)步，科研人員對(duì)手術(shù)靶點(diǎn)的選擇進(jìn)行了新的探索。90年代末，帕金森外科手術(shù)治療再次成為國(guó)際廣泛應(yīng)用的治療方法，較高分辨率的CT或MRI立體定向系統(tǒng)被應(yīng)用于靶點(diǎn)定位上，同時(shí)，微電極記錄技術(shù)也逐漸被醫(yī)生接受，成為目前臨床的主流技術(shù)。

本文經(jīng)過(guò)對(duì)近年來(lái)DBS手術(shù)靶點(diǎn)定位的調(diào)研，將STN定位分為生理層面的微電極記錄以及解剖層面的醫(yī)學(xué)影像兩類(lèi)方法，并進(jìn)行歸納介紹。

2.1 微電極記錄法( Microrecordings)

微電極記錄技術(shù)是指對(duì)指定部位進(jìn)行微電流刺激，記錄其誘發(fā)電信號(hào)，經(jīng)過(guò)分析得到刺激部位是否為真實(shí)靶點(diǎn)。微電極技術(shù)的發(fā)展使靶點(diǎn)的定位由解剖定位飛躍到功能定位，手術(shù)療效也有了質(zhì)的改變。微電極技術(shù)發(fā)展到今天，已能記錄到單個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞外電活動(dòng)，可辨認(rèn)其結(jié)構(gòu)和確定毀損范圍。

2.1.1 細(xì)胞生物電原理

作為細(xì)胞生物電的一個(gè)基本特點(diǎn)，是同一個(gè)細(xì)胞的動(dòng)作電位大小和形狀具有一致性。微電極記錄到的放電細(xì)胞的多少與其阻抗密切相關(guān)，阻抗較大（>1MΩ）時(shí)容易記錄到單細(xì)胞的放電，甚至細(xì)胞內(nèi)膜電位；阻抗較小（<10KΩ）時(shí)記錄到的是場(chǎng)電位，用于集合電位（如誘發(fā)電位）的記錄[6]。

手術(shù)中使用的微電極，阻抗介于二者之間，多數(shù)情況下記錄到的是多細(xì)胞放電（multiple neuronal firings）。多細(xì)胞放電在術(shù)中容易導(dǎo)致放電頻率的誤讀，并由此導(dǎo)致術(shù)者對(duì)靶點(diǎn)位置的誤判，尤其需要醫(yī)生根據(jù)豐富的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判讀[7]?？紤]到上述因素，放電頻率的計(jì)算，應(yīng)通過(guò)動(dòng)作電位的大小和形狀甄別單細(xì)胞放電?，F(xiàn)在的一些計(jì)算機(jī)軟件不難完成術(shù)后數(shù)據(jù)的分析，得出可信的結(jié)論。

2.1.2 單細(xì)胞電記錄法

單細(xì)胞電記錄法是先根據(jù)理論分析或者M(jìn)RI成像確定一個(gè)大致坐標(biāo)，然后記錄其周?chē)?0~15mm路徑上的單細(xì)胞電生理情況。術(shù)中的電生理圖繪制通過(guò)使用微電極記錄單細(xì)胞電生理活動(dòng)，并對(duì)放電模式和頻率進(jìn)行分析。

其臨床使用的一般步驟是[8]：首先對(duì)患者進(jìn)行局部麻醉，在頭部固定立體定向頭架。然后對(duì)患者進(jìn)行CT或MRI掃描，根據(jù)圖像結(jié)果，完成STN粗定位。在顱骨打洞，向靶點(diǎn)方向插入微電極。最后根據(jù)國(guó)際微電極記錄技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)核團(tuán)進(jìn)行電刺激，使用專(zhuān)門(mén)的信號(hào)采集識(shí)別軟件，辨識(shí)STN的位置信息。

圖2 拜譜公司的電生理微電極記錄系統(tǒng)（圖片來(lái)自http://www.bioon.com.cn/product）Fig. 2 The physiological microelectrode recording system of Bio-Equip company (From http://www.bioon.com.cn/product)

使用單細(xì)胞電記錄法，一般會(huì)造成手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，并且通常會(huì)記錄到不止一個(gè)細(xì)胞的電活動(dòng)，將其作為單細(xì)胞放電進(jìn)行分析，引起一定的誤差。

2.1.3 多細(xì)胞電記錄法

在單細(xì)胞電記錄的基礎(chǔ)上，也有學(xué)者嘗試使用多細(xì)胞電記錄的方法進(jìn)行靶點(diǎn)定位。其依據(jù)原理是，STN的邊界處，多細(xì)胞電記錄信號(hào)振幅會(huì)顯著增加，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，STN內(nèi)部的放電幅值高于1mV，而外部約為0.6~0.8mV，據(jù)此判斷STN邊界[9]。

多細(xì)胞電記錄的流程與單細(xì)胞電記錄相似。所使用的電極直徑稍大，采集到的多細(xì)胞放電情況通過(guò)相應(yīng)軟件進(jìn)行處理，從而得到每處的電信號(hào)幅度以及放電神經(jīng)元數(shù)目，進(jìn)行邊界判定。

對(duì)于STN定位方法一直有很大爭(zhēng)議。目前多細(xì)胞電記錄法使用的還比較少。其缺點(diǎn)在于，多細(xì)胞電記錄的空間分辨率較低，不能具體辨別某個(gè)神經(jīng)元的放電情況。其優(yōu)點(diǎn)在于，這種方法可以確定在一定區(qū)域內(nèi)放電的神經(jīng)元的數(shù)量。通過(guò)此方法，除了可以定位STN靶點(diǎn)，還可以得到STN的長(zhǎng)度、周?chē)窠?jīng)元的放電幅值特點(diǎn)等信息。

此外，也有研究者提出利用多通道的電極進(jìn)行記錄[10]，在短時(shí)間內(nèi)獲得更多的信息，并且運(yùn)用陣列數(shù)據(jù)處理技術(shù)對(duì)所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，也取得了不錯(cuò)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展。

在帕金森癥的外科手術(shù)治療中，關(guān)于微電極記錄技術(shù)的爭(zhēng)論一直存在。諸如微電極技術(shù)是否需要，是否可以臨床常規(guī)應(yīng)用，該技術(shù)是否會(huì)增加腦出血危險(xiǎn)性等等，此外，由于各種原因是否會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，對(duì)這些爭(zhēng)論，現(xiàn)在還沒(méi)有一個(gè)準(zhǔn)確的結(jié)論[11]。

微電極技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于，對(duì)微電極記錄技術(shù)富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)說(shuō)，使用微電極記錄并觀察信號(hào)特征，能夠?qū)Π悬c(diǎn)邊界進(jìn)行較為準(zhǔn)確的定位，尤其是蒼白球目標(biāo)靶點(diǎn)，能達(dá)到微電極制圖，因此他們推薦使用微電極記錄技術(shù)。

但對(duì)微電極記錄持否定態(tài)度的醫(yī)生認(rèn)為，微電極記錄獲得的定位信息是以增加記錄過(guò)程中可能出現(xiàn)的手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、腦出血等并發(fā)癥為代價(jià)，得不償失，因此他們不建議推廣使用微電極記錄，希望尋找更安全更準(zhǔn)確的定位方法。

盡管如此，微電極技術(shù)仍然是目前最直接最準(zhǔn)確的定位方法，目前在臨床上使用較為廣泛。

2.2 醫(yī)學(xué)影像法

醫(yī)學(xué)影像學(xué)的定位方法由來(lái)已久，并且隨著成像技術(shù)的發(fā)展，成像質(zhì)量越來(lái)越高，在DBS手術(shù)中有著越來(lái)越重要的應(yīng)用價(jià)值[12]。尸腦解剖的圖譜或者M(jìn)RI掃描健康人形成的腦圖譜是臨床定位的依據(jù)。

根據(jù)時(shí)間順序，分三個(gè)階段對(duì)醫(yī)學(xué)影像定位的方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

2.2.1 階段一：尸體解剖標(biāo)本或MRI人腦圖譜

外科手術(shù)初期，中國(guó)活體人腦圖譜尚未出現(xiàn)，一般認(rèn)為Schaltenbrand & Wahren圖譜是最適用于中國(guó)人大腦的圖譜。2009年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的林志國(guó)等人根據(jù)120例健康中國(guó)自愿者人腦立體定向MR圖像，在標(biāo)準(zhǔn)的立體定向空間內(nèi)，制作成標(biāo)準(zhǔn)的中國(guó)活體人腦立體定向MR解剖圖譜，是第一本中國(guó)活體人腦立體定向MRI數(shù)字化、可視化解剖圖譜[13]。

圖3 Schaltenbrand and Wahren 圖譜示意圖Fig. 3 The Schaltenbrand and Wahren atlas

此外，解剖學(xué)切片標(biāo)本也具有重要的參考價(jià)值。解剖學(xué)冠狀切片由死亡48小時(shí)之內(nèi)的尸體，用10%福爾馬林定影1個(gè)月制作而成[14]。如下圖。根據(jù)對(duì)標(biāo)本的分析測(cè)算，得到腦組織各部分的位置關(guān)系，是外科醫(yī)生認(rèn)識(shí)大腦組織的重要手段。一般根據(jù)AC-PC線(xiàn)，可推斷和找到STN靶點(diǎn)的位置。

圖4 解剖切片示意圖Fig.4 Diagram of anatomy slice

2.2.2 階段二：基于高分辨率的CT或MR影像

神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步使腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的分辨率不斷地提高，醫(yī)生可以在直視下識(shí)別并計(jì)算核團(tuán)或纖維束的三維坐標(biāo)，完成解剖定位。上述階段一中通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)圖譜推算靶點(diǎn)位置的方法，正逐漸被淘汰。

MRI以其較高的分辨率優(yōu)于其他的影像學(xué)定位。近年來(lái)，國(guó)際上采用CT進(jìn)行定位的越來(lái)越少。利用MRI的高分辨率和CT的良好線(xiàn)性，進(jìn)行圖像融合（image fusion）的技術(shù)則是更高的境界。

CT與MRI的出現(xiàn)極大的推動(dòng)了核團(tuán)切開(kāi)術(shù)影像定位技術(shù)的發(fā)展。高場(chǎng)強(qiáng)的磁共振具有無(wú)損傷，組織分辨率高等優(yōu)越性，磁共振腦正中矢狀位上可以清楚地顯示腦內(nèi)標(biāo)志性結(jié)構(gòu)—前連合（AC）與后連合（PC）。以AC-PC的連線(xiàn)為基準(zhǔn)定位VL核、GPi與STN等核團(tuán)的三維坐標(biāo)，是目前廣泛采用的解剖定位技術(shù)。在所得圖像基礎(chǔ)上，還可以使用立體定向儀，對(duì)腦內(nèi)靶點(diǎn)進(jìn)行精確坐標(biāo)定位[14]。使用MRI掃描與多層重建技術(shù)，可以根據(jù)手術(shù)需要取任何方向重建任意層次的影像，在最理想的層面上取靶點(diǎn)坐標(biāo)數(shù)據(jù)。但也有影響坐標(biāo)數(shù)據(jù)出現(xiàn)誤差的可能，例如框架的機(jī)械精度、CT或MRI的掃描層厚及術(shù)中出現(xiàn)腦脊液丟失較多、腦組織移位的情況等。

2.2.3 階段三：基于圖像處理技術(shù)的手術(shù)導(dǎo)航規(guī)劃系統(tǒng)

在腦部圖像的處理方面，MRI和CT的融合是一個(gè)重要的研究方向。多種成像模式提供的信息常常具有互補(bǔ)性，為了綜合使用多種成像模式以提供更全面的信息，常常需要將有效信息進(jìn)行整合。圖像融合（Image Fusion）是指將多源信道所采集到的關(guān)于同一目標(biāo)的圖像數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)圖像處理和計(jì)算機(jī)技術(shù)等，最大限度的提取各自信道中的有利信息，最后綜合成高質(zhì)量的圖像，以提高圖像信息的利用率、改善計(jì)算機(jī)解譯精度和可靠性、提升原始圖像的空間分辨率和光譜分辨率，利于監(jiān)測(cè)。整合的第一步就是使多幅圖像在空間域中達(dá)到幾何位置的完全對(duì)應(yīng)，這一步驟稱(chēng)為“配準(zhǔn)”。整合的第二步就是將配準(zhǔn)后圖像進(jìn)行信息的整合顯示，這一步驟稱(chēng)為“融合”。

DBS手術(shù)中，將采集得到的CT掃描圖像與MR圖像進(jìn)行圖像配準(zhǔn)與融合，提高了圖像的分辨率，便于進(jìn)行目標(biāo)核團(tuán)的觀測(cè)和定位[15,16]。

示意圖如圖5。

該定位方法對(duì)軟件配準(zhǔn)算法和融合算法都有很高的要求[17]。一般借助于已有的手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，把采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行配準(zhǔn)融合，得到靶點(diǎn)位置信息，同時(shí)設(shè)置電極刺激參數(shù)，完成手術(shù)規(guī)劃和后續(xù)治療規(guī)劃[18~20]。

圖5 CT-MRI配準(zhǔn)融合示意圖Fig. 5 Registration and fusion of CT-MRI

這套方法的意義在于，術(shù)后可以只做CT掃描，避免了術(shù)后的MR掃描[8]。之前的研究大多希望通過(guò)術(shù)后MRI成像來(lái)得到STN靶點(diǎn)位置信息。但是這種方法會(huì)產(chǎn)生兩個(gè)缺點(diǎn)。其一是，植入的電極會(huì)使得MRI圖像失真[21]，加上開(kāi)顱手術(shù)造成的腦漂移[22]，從而造成對(duì)STN及電極的定位都不準(zhǔn)確。其二是，術(shù)后MRI會(huì)造成電極發(fā)熱等后果，安全性不高。因此，用CT-MRI融合來(lái)確定術(shù)后的電極位置更為合適。

3 結(jié)束語(yǔ)

在本篇綜述中，將DBS手術(shù)中STN靶點(diǎn)定位的方法按照生理層面和解剖層面分為兩類(lèi)，分別是微電極記錄法和醫(yī)學(xué)影像法。微電極記錄法較為經(jīng)典，目前臨床上依然被廣泛采用；而隨著各種成像技術(shù)、手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像法的應(yīng)用也會(huì)越來(lái)越多。

微電極法的優(yōu)點(diǎn)在于它的直接性和準(zhǔn)確性，使用微電極在術(shù)中對(duì)組織進(jìn)行實(shí)時(shí)記錄并觀察信號(hào)特征，能夠?qū)Π悬c(diǎn)邊界進(jìn)行較為準(zhǔn)確的定位，尤其是蒼白球目標(biāo)靶點(diǎn)，能達(dá)到微電極制圖的水平。同時(shí)，這種方法也有許多爭(zhēng)議和局限性。首先，它對(duì)外科醫(yī)生的微電極記錄經(jīng)驗(yàn)和操作水平要求很高。其次，使用微電極，勢(shì)必會(huì)增加手術(shù)時(shí)間，并有可能導(dǎo)致腦出血等并發(fā)癥，其風(fēng)險(xiǎn)性較難評(píng)估。

醫(yī)學(xué)影像學(xué)的定位方法由來(lái)已久，并且隨著成像技術(shù)的發(fā)展，成像質(zhì)量越來(lái)越高，在DBS手術(shù)中有著越來(lái)越重要的應(yīng)用價(jià)值。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是，定位過(guò)程不需要額外的手術(shù)操作，安全無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；降低了對(duì)醫(yī)生實(shí)時(shí)記錄細(xì)胞電信號(hào)的嚴(yán)苛技術(shù)要求，很大程度上實(shí)現(xiàn)了手術(shù)可視化。然而與精確直接的電記錄法相比，醫(yī)學(xué)影像法的缺點(diǎn)在于成像質(zhì)量和精度有待提升；由于開(kāi)顱手術(shù)以及病人姿勢(shì)改變，會(huì)造成腦漂移，一定程度上影響了圖像靶點(diǎn)定位的準(zhǔn)確性等等，這些都需要繼續(xù)改進(jìn)。從最初的二維解剖圖譜，到現(xiàn)在的MRI成像和三維手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)的DBS手術(shù)中，數(shù)字化醫(yī)療一定會(huì)扮演非常重要的角色。

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