連少峰，張學(xué)武，田永春，胡萬里，李廷俊

(1.安徽省界首市人民醫(yī)院，安徽界首 236500;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院，上海 201999)

手足口病(HFMD)是一種好發(fā)于兒童的出疹性疾病，可伴發(fā)熱?？捎啥喾N腸道病毒感染引起，如腸道病毒71型(EV7I)、柯薩奇病毒16型(CoxA16)、B組腸道病毒以及埃可病毒都可引起手足口?。?］。多數(shù)患兒表現(xiàn)輕，預(yù)后較好。而重癥患兒則病情進(jìn)展迅速，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括腦膜炎、腦干腦炎、急性遲緩性癱瘓、心肌炎甚至肺水腫、肺出血等，病死率甚高。阜陽地區(qū)作為手足口病發(fā)病相對較高地區(qū)，尋求有效地防治手足口病的方法尤為重要。脾氨肽口服凍干粉(Spleen Aminopeptide Oral Lyophilized Powder)，是從健康新鮮動物脾臟中提取，具有免疫調(diào)控作用。筆者現(xiàn)對門診部分就診患兒采用脾氨肽干預(yù)預(yù)防手足口病，探討脾氨肽手足口病的預(yù)防作用，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年12月—2012年2月3個月期間在保健門診就診未患手足口病、且平時體建的1～2歲門診病人(就診的疾病分布上呼吸道感染、腹瀉等)，知情告知后，按自愿原則分成兩組，觀察組198例，對照組285例，診斷手足口病標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部《手足口病診療指南(2010年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分類為普通型患兒［2］。兩組患兒在城鄉(xiāng)分布、性別、年齡、體重方面的差異經(jīng)統(tǒng)計分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組基線情況比較

1.2 干預(yù)方法及隨訪方法 治療組予以給予脾氨肽凍干粉(規(guī)格;每支 2 mg，批號;H20055105)，睡前涼開水沖服，1支/天，30 d為1個療程。均在入組7個月之內(nèi)采取電話隨訪與門診隨訪相結(jié)合的方式，期間如因其它疾病使用激素及血液制品者即退出研究序列，失訪及不能堅持服藥者除外。

1.3 免疫學(xué)檢測指標(biāo)及方法 在入選時觀察組有91例、對照組有128例接受了血清免疫球蛋白的檢測，在入組3個月時觀察組和對照組分別有72例和101例接受了血清免疫球蛋白的復(fù)查，觀察組和對照組中發(fā)病的嬰幼兒在發(fā)病時均接受了血清免疫球蛋白的檢測。血清IgG、IgA、IgM含量測定用瓊脂單擴(kuò)散法。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測 記錄兩組嬰幼兒在觀察期間中出現(xiàn)的任何不良事件，并評估與脾氨肽的的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用PEMS 3.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)、計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，顯著性水平α=0.05。按照意向性分析(ITT)原則，脫落病例視為失敗病例。

2 結(jié)果

觀察組有191例完成6個月的觀察，脫落7例次，脫落率為3.5%;對照組完成6個月觀察的病例數(shù)為274例，脫落11例，脫落率3.8%，按ITT原則，脫落病例均視為發(fā)病病例。

2.1 手足口病發(fā)病率 觀察組有19例(含脫落病例)出現(xiàn)手足口病，發(fā)病率為9.6%，無重癥病例;對照組發(fā)生手足口病50例(含脫落病例)，發(fā)病率為17.5%，其中重癥1例，無死亡病人。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組發(fā)病率差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，P ＜0.05。

2.2 兩組手足口病發(fā)病(不含脫落病例)的時間比較 觀察組12例分別發(fā)生于4月份1例、5月份2例、6月份2例、7月份5例、8月份2例，高峰時間7月;對照組36例患兒發(fā)病月份分別為4月份8例、5月份13例、6月份10例、7月份4例、8月份2例、9月份2例，發(fā)病高峰時間是5月份。

2.3 兩組血清免疫球蛋白的變化 兩組嬰幼兒基線、隨訪3個月和發(fā)病時血清免疫球蛋白的變化見表2。

表2 兩組血清免疫球蛋白的變化

2.4 不良事件 觀察組共有不良事件89例次，發(fā)生率44.9%，其中腹瀉15例次、呼吸道感染72次、一過性皮疹1例次、偶發(fā)性嘔吐1例次，經(jīng)評估與脾氨肽相關(guān)的不良事件有皮疹和嘔吐，均經(jīng)對癥處理后緩解，未影響繼續(xù)服藥。對照組共發(fā)生不良事件161例次，發(fā)生率56.5%，其中腹瀉43例次、呼吸道感染118例次。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。

3 討論

HFMD近年全國各地報道很多，是目前春夏季主要傳染病之一，主要病原體為EV71、CoxA16等腸道病毒，尚無疫苗接種，也無治療的特效藥物，重癥病例若不能早期識別，將危及生命，韋全劍等報道的一組病例病死率為0.6%［3］。該病主要發(fā)生于5歲以下的兒童，1～2歲兒童占57.2%［3］，也有報道該病的發(fā)病平均高峰年齡組為2.4歲［4］。Liu等［5］認(rèn)為手足口病的轉(zhuǎn)歸與兒童機(jī)體免疫狀況可能存在一定關(guān)系，因?yàn)樵撃挲g段小兒細(xì)胞免疫及體液免疫均不成熟、免疫功能低下，機(jī)體缺乏保護(hù)性抗體。有研究證實(shí)［3］嬰幼兒體內(nèi)缺乏保護(hù)性抗體可能是低年齡兒高發(fā)病率及高死亡率的主要原因。作為腸道病毒感染，體液免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視與免疫防御作用是機(jī)體抵抗手足口病病毒感染重要手段。研究表明手足口病患兒的體液免疫存在異常，與正常小兒對比，手足口病患兒血清 IgG、IgA水平降低、IgM明顯升高［6－7］，因此認(rèn)為免疫功能受損可能參與了手足口病的發(fā)?。?］。因此可否對高發(fā)年齡組嬰幼兒在高發(fā)病季節(jié)到來之前進(jìn)行免疫預(yù)防就值得臨床探討。

脾氨肽的主要成分為多肽及多核苷酸類復(fù)合物，平均分子量為3 500左右，含有多種氨基酸和免疫調(diào)節(jié)因子。具有特異的將供體某一特定細(xì)胞免疫轉(zhuǎn)移給受體，非特異的增強(qiáng)受體的細(xì)胞免疫體系，改善單核細(xì)胞與含有Ig復(fù)合體結(jié)合的能力，具有促進(jìn)干擾素及淋巴因子釋放的功能。有研究證實(shí)脾氨肽能增強(qiáng)RRI患兒Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，抑制Th2介導(dǎo)的體液免疫，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡［9］。并能激活單核－巨噬系統(tǒng)的活性，提高小兒的血清IgA和IgG水平，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體非特異免疫系統(tǒng)的功能，并對組織中病毒的復(fù)制有一定的抑制作用［10］。這些都為臨床應(yīng)用其預(yù)防一些感染性疾病提供了依據(jù)。汪俊蘭等［11］應(yīng)用脾氨肽聯(lián)合維生素AD防治小兒反復(fù)呼吸道感染取得一定的療效。

因病原繁雜，特異性預(yù)防性疫苗的研制正在努力中，除了滅活疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)外，其他仍在動物實(shí)驗(yàn)階段［12］。除注意個人衛(wèi)生、公共場合衛(wèi)生等一般性預(yù)防措施外［13］，也未見藥物性預(yù)防的報道。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組小兒血清IgG、IgA和IgM的水平在3個月時和發(fā)病時均高于對照組，證實(shí)脾氨肽對小兒免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用。兩組手足口病患兒IgG、IgA水平均低于發(fā)病前，而IgM水平相反，與劉亞敏等［6］報道一致。觀察組小兒手足口病發(fā)生率低于對照組，說明脾氨肽對預(yù)防手足口病有一定療效。另外，觀察組發(fā)生手足口病的高峰時間晚于對照組，說明脾氨肽對小兒的免疫調(diào)節(jié)作用具有一定的時效性，隨著時間的延長，這種作用逐步降低。再者，本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組呼吸道感染和腹瀉發(fā)生率低于對照組，也說明脾氨肽可以提高患兒免疫功能，對預(yù)防小兒常見的呼吸道和腸道感染具有一定的作用，這與李金海［14］等報道相符。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組手足口病發(fā)病高峰時間遲于對照組，因此可以推測為了更好預(yù)防手足口病發(fā)生，是否可以延長脾氨肽給藥時間或間隔2～3個月后再進(jìn)行一個療程的預(yù)防，尚需進(jìn)一步研究。本研究中觀察組小兒服用脾氨肽后有1例出現(xiàn)胃腸道癥狀、1例出現(xiàn)皮疹經(jīng)評估與脾氨肽密切相關(guān)，但經(jīng)對癥處理后很快緩解，未影響繼續(xù)服藥，因此可以認(rèn)為脾氨肽用于預(yù)防嬰幼兒手足口病具有較好的安全性和一定預(yù)防的作用。

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