常彩虹 高義英

酒泉市人民醫(yī)院，甘肅酒泉 735000

特發(fā)性肺纖維化是一種原因不明的、局限于肺部的慢性致纖維化性間質(zhì)性肺炎，組織病理學(xué)和/或高分辨計(jì)算機(jī)層面X 線(xiàn)成像術(shù)顯示為普通間質(zhì)性肺炎特征［1-2］。該病多發(fā)生于中老年人群，起病隱匿，臨床表現(xiàn)為刺激性干咳、進(jìn)行性加重的呼吸困難，80%以上的患者雙肺底部可聞及吸氣性爆裂音，50%～80%的患者可見(jiàn)杵狀指。特發(fā)性肺纖維化長(zhǎng)期的治療效果欠佳，最終死于呼吸衰竭或感染，對(duì)家庭而言，是極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。為探討聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、小劑量紅霉素、環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化的治療效果，該科室2007年1月—2014年8月期間，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、小劑量紅霉素、糖皮質(zhì)激素，在治療該病方面取得一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院收治的特發(fā)性肺纖維化患者50 例，患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)制定的 《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷與治療指南（草案）》診斷標(biāo)準(zhǔn)。男性28 例，女性22 例，平均年齡（58.5±5.0）歲，平均病程（6.5±2.1）。隨機(jī)把患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組。兩組在病程、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

觀(guān)察組：口服0.5 mg 醋酸潑尼松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H51020776），患者3 次/d，連續(xù)使用15 d。每月復(fù)查胸部HRCT 一次，當(dāng)胸部HRCT 顯示滲出性病灶不再進(jìn)一步吸收時(shí)開(kāi)始減量至0.25 mg/（kg·d），至滲出性病灶不再進(jìn)一步吸收時(shí)減量至0.125 mg/（kg·d）?？诜h(huán)磷酰胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H22022673），起始劑量為25～50 mg/d，每7～14 d 增加25 mg，逐漸增加至最大劑量150 mg/d［3］。患者口服0.25 g/d 紅霉素腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H51021946），3 次/d，連續(xù)使用15 d[4]。

對(duì)照組：口服醋酸潑尼松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H51020776）、環(huán)磷酰胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H22022673），藥物使用劑量、使用方法見(jiàn)觀(guān)察組。3 個(gè)月后觀(guān)察兩組的治療情況。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

（1）肺功能指標(biāo)：最大肺活量（FVC）、肺總量（TLC）、彌散功能（DLco）；（2）胸部HRCT 表現(xiàn)；（3）血?dú)夥治鲋笜?biāo)：血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）。（4）MMRC（美國(guó)胸科學(xué)會(huì)呼吸困難修正評(píng)分）評(píng)分，判定呼吸困難程度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：①0 分，沒(méi)有氣促、氣短；②1 分，快步平地行走氣短，不能快步連續(xù)上二層樓；③2 分，以自己的步速平地行走時(shí)必須停下來(lái)喘氣，行走速度比同齡人慢,不能緩步連續(xù)上二層樓；④3 分，不能平地連續(xù)行走100 m，行走數(shù)分鐘即覺(jué)氣短，與人交談時(shí)間稍長(zhǎng)覺(jué)氣短；⑤4 分，坐位休息狀態(tài)下也自覺(jué)呼吸困難，日常生活完全靠別人服侍，不能自行穿脫衣服。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后臨床癥狀比較

觀(guān)察組臨床癥狀改善率為84.0%，對(duì)照組臨床癥狀改善率為68.0%，觀(guān)察組較對(duì)照組臨床癥狀明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前MMRC 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀(guān)察組MMRC 評(píng)分為（.82±0.24）分，低于對(duì)照組（3.65±0.76）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀比較

2.2 兩組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后肺功能指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

兩組在治療前后，肺功能指標(biāo)與動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)均有改善，觀(guān)察組較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組SaO2 和PaO2 等指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組SaO2 和PaO2 等指標(biāo)比較（±s）

組別FVC（L）TLC（L）DLco（mmol/min/Kpa）實(shí)驗(yàn)組（n=40）對(duì)照組（n=40）t 值P 值3.62±0.46 3.24±0.401 5.78＜0.05 5.58±0.396 4.69±0.562 5.13＜0.05 22.10±3.41 21.40±3.86 4.67＜0.05

表3 兩組治療前后SaO2 和PaO2 指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后SaO2 和PaO2 指標(biāo)比較（±s）

組別SaO2(%)治療前治療后PaO2(mmHg)治療前治療后觀(guān)察組治療組t 值P值79.6±7.3 80.5±2.0 0.085>0.05 91.6±4.9 81.3±5.4 9.861<0.01 55.52±4.02 56.79±4.51 0.303>0.05 71.00±4.63 56.95±4.87 14.738<0.01

2.3 兩組特發(fā)性肺纖維化患者治療前后胸部HRCT 變化

治療前后，觀(guān)察組磨玻璃陰影較對(duì)照組明顯吸收。

3 討論

到目前為止，特發(fā)性肺纖維化在發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制上尚無(wú)定論。多年的研究表明，該病和自身免疫異常有關(guān)，各種不同的刺激因子如吸煙，粉塵吸入，胃食管反流的慢性誤吸，皰疹病毒、EB 病毒、腺病毒等慢性感染等,可能為IPF 發(fā)病的誘因。特發(fā)性肺纖維化僅局限于肺部，組織病理學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎,患者往往以刺激性干咳起病，合并感染時(shí)可出現(xiàn)膿性痰?；顒?dòng)后氣短并逐漸加重，活動(dòng)耐力逐年下降，晚期靜坐、靜臥仍氣短。體檢發(fā)現(xiàn)，80%以上患者有典型肺部體征，吸氣時(shí)雙肺底可聞及爆裂音，50%～80%患者可見(jiàn)杵狀指?；颊叻喂δ軝z查沒(méi)有氣流阻塞，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散功能障礙，一氧化碳彌散量（DLco）降低。血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為PaO2、PaCO2下降，患者通氣血流比例失調(diào)，動(dòng)脈血?dú)饣?yàn)、高分辨CT(HRCT)對(duì)IPF 的診斷有重要意義。以前認(rèn)為，開(kāi)胸肺活檢是診斷IPF 的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著HRCT的出現(xiàn)和臨床大量的病例積累，現(xiàn)在認(rèn)為結(jié)合臨床表現(xiàn)，對(duì)于有典型HRCT 表現(xiàn)的患者，不需要外科肺活檢，HRCT 對(duì)于IPF 診斷的敏感性可以達(dá)到87%，特異性可以達(dá)到95%。典型的HRCT表現(xiàn)為雙側(cè)和下肺基底部為主，胸膜下分布的網(wǎng)狀影，蜂窩影，牽拉性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張，肺結(jié)構(gòu)變形，有磨玻璃影。

IPF 是慢性、持續(xù)、發(fā)展的病程過(guò)程，臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性，個(gè)體的自然病程差異相當(dāng)大，目前IPF 的治療主要有抗炎藥、免疫抑制劑、抗凝血藥物、肺移植等。缺乏療效確切的藥物。激素是IPF 患者基礎(chǔ)用藥，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以減輕肺泡的炎癥，延緩肺纖維化發(fā)展，改善癥狀或停止癥狀進(jìn)展，改善肺功能［5］。但是長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有一定的副作用，如高血糖、消化性潰瘍、誘發(fā)或加重感染、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，甚至出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退等。多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的觀(guān)點(diǎn)是不推薦單用高劑量激素0.5～1 mg/（kg.d）治療特發(fā)性肺纖維化。2000年ATS/ERS 的IPF共識(shí)意見(jiàn)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)IPF 的診斷和治療指南中推薦IPF 的治療方案均為糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒藥（環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤）聯(lián)合使用［6］。研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物具有的抗炎和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，可以減輕肺泡炎癥和纖維化。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物通過(guò)對(duì)中性粒細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的影響而發(fā)揮抗炎作用。紅霉素可抑制中性粒細(xì)胞對(duì)趨化因子的反應(yīng)，減少肺組織中IL-1β、TGF-βmRNA 的表達(dá)等途徑，達(dá)到抗炎和抗纖維化的作用[7]。紅霉素可抑制淋巴細(xì)胞的活性和增殖，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌，增加NK細(xì)胞的活性。紅霉素抑制淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用強(qiáng)度與氫化可的松相當(dāng)，同時(shí)抑制自身抗體的產(chǎn)生，對(duì)免疫反應(yīng)顯示雙重的抑制作用。在我國(guó)2002年制定的特發(fā)性肺纖維化治療指南中，提到可以針對(duì)該病應(yīng)用小劑量紅霉素長(zhǎng)期口服。

該次研究中，觀(guān)察組臨床癥狀改善率為84.0%，對(duì)照組臨床癥狀改善率為68.0%，觀(guān)察組較對(duì)照組臨床癥狀明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前MMRC 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀(guān)察組MMRC 評(píng)分為（.82±0.24）分，低于對(duì)照組（3.65±0.76）分（P＜0.05），這個(gè)結(jié)果和相關(guān)研究[8]結(jié)果類(lèi)似，由此看出：聯(lián)合應(yīng)用上述藥物治療特發(fā)性肺纖維化，可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、小劑量紅霉素，對(duì)特發(fā)性肺纖維化有較好療效。

[1]戈艷蕾，李麗華，王紅陽(yáng)，等.γ-干擾素聯(lián)合口服激素治療IPF 患者療效觀(guān)察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012,39（16）:4345-4350.

[2]黃振杰,湯艷,鄭金旭.布地奈德吸入聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化[J].臨床肺科雜志,2010,15(12):1755-1757.

[3]孔勤,陳民利.特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(8):74-80.

[4]孫淑娟.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2011,8（6）：19-21.

[5]班健，特發(fā)性肺纖維化的治療進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2011,16（9）：1432-1434.

[6]黃慧，李紅杰，徐作軍.特發(fā)性肺纖維化的藥物治療[J].臨床藥物治療雜志，2011，9(6)：40-44.

[7]郭飛，趙銘山.特發(fā)性肺纖維化的藥物治療[J].醫(yī)學(xué)信息：中旬刊，2011，24（3）：1191-1192.

[8]楊雪梅,王興勝,魏燕,等.小劑量糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療特發(fā)性肺纖維化的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[J].中華肺部疾病雜志,2012,5(3):233-239.