俞武生王在國(guó)盧星照吳志明林志強(qiáng)胡夏榮陳建華郭榮平

1.東莞市人民醫(yī)院腫瘤防治中心腫瘤外科，廣東東莞 523018；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽科華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510060

肝癌合并門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumorthrombosis,PVTT)的發(fā)生率為44.0%～62.2%[1]，患者總體預(yù)后極差。肝癌合并門(mén)靜脈癌栓手術(shù)切除后的高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率是影響患者生存預(yù)后的根源和最重要的因素[2]。目前，預(yù)防肝癌合并門(mén)靜脈癌栓術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效措施較少，并有較大的爭(zhēng)議，為探討預(yù)防肝癌合并門(mén)靜脈癌栓術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存的有效措施，該研究2010年1月—2013年12月間應(yīng)用肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）聯(lián)合門(mén)靜脈化療（portal vein chemotherapy,PVC）預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，取得了較好的療效。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈癌栓的患者，共91 例。均符合以下條件：①患者一般情況較好，無(wú)嚴(yán)重的心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；②肝功能屬于Child-Pugh A 或B；③術(shù)前未行化療或放療；④病理確診為HCC 合并門(mén)脈一級(jí)及以下分支癌栓，無(wú)合并肝靜脈、下腔靜脈、膽管癌栓；⑤肝癌局限在半肝，腫瘤和癌栓一并切除，無(wú)肝外的轉(zhuǎn)移；⑥肉眼所見(jiàn)腫瘤組織完全切除，癌栓清除，術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤。其中A 組（單純手術(shù)）18 例，B 組（手術(shù)+TACE）25 例，C 組（手術(shù)+PVC）22 例，D 組（手術(shù)+ PVC+TACE）26 例。

腫瘤病理分級(jí)依據(jù)Edmondson-Steiner 標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ級(jí)。腫瘤直徑為腫瘤最大直徑，根據(jù)手術(shù)中探查或術(shù)后標(biāo)本解剖測(cè)量。4 組患者臨床病理資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組患者的臨床病理資料

1.2 方法

①手術(shù)方法：3 組患者均行肝切除術(shù)，術(shù)中切除腫瘤和/或子灶，切除有癌栓的門(mén)靜脈或從門(mén)靜脈段斷取盡癌栓，隨機(jī)抽取的C 和D 組患者均經(jīng)胃右靜脈插管至門(mén)靜脈主干，留置皮下埋藏藥盒。②術(shù)后治療：B 組：患者術(shù)后1月起定期行TACE，采用Seldingers 方法經(jīng)皮插入Cobra 或RH 導(dǎo)管，超選進(jìn)入肝固有動(dòng)脈內(nèi)注入化療藥物和栓塞劑的混懸液，化療藥物選用氟脲嘧啶（5-FU 700～800 mg/m2）、順鉑（40～60 mg/m2）、阿霉素類(lèi)（ADM or EADM 50～60 mg/m2），栓塞劑為超液化碘油（碘油的用量根據(jù)情況而定。每4 周1 次，共4 個(gè)療程。C 組：術(shù)后肝功能基本恢復(fù)后，開(kāi)始行PVC，第1～4 天，每天經(jīng)藥盒注入順鉑20～40 mg/m2、5-Fu 400～600 mg/m2；第1 天經(jīng)藥盒注入阿霉素40～60 mg/m2；共4 個(gè)療程。D 組：術(shù)后肝功能基本恢復(fù)后，即開(kāi)始行PVC（方法同C組），4 周后行TACE（方法同B 組），序貫交替進(jìn)行，共4-6 個(gè)療程。

1.3 觀察與隨訪

所有患者術(shù)后半年內(nèi)1 個(gè)月復(fù)查1 次CT 或/和B 超、AFP、肝功能及胸片，半年后每2～3月復(fù)查1 次，了解有無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，如發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移，按相應(yīng)腫瘤治療規(guī)范進(jìn)行治療；門(mén)診復(fù)查結(jié)合電話隨訪患者的生存情況。總的生存時(shí)間計(jì)算：自手術(shù)日至死亡或最后隨訪截止日。隨訪至為2013年12月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)運(yùn)用計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；以死亡為終點(diǎn)事件，采用Kaplan-Meier 生存分析法計(jì)算各組的總生存率，生存曲線的比較應(yīng)用Log-rank 法。雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

單純手術(shù)組（A 組）患者0.5、1、2、3年的總生存率為44.4%、27.8%、11.1%、5.0%；手術(shù)+TACE 組（B 組）為56.0%、44.0%、28.0%、20.0%；手術(shù)+PVC 組（C 組）為54.5%、40.9%、27.3%、18.2%；手術(shù)+TACE/PVC 組（D 組）為69.2%、53.8%、42.3%、30.7%。

D 組患者的總生存率明顯高于其他幾組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B 組和C 組的生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而A 組的生存率均明顯低于其他幾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組患者的總生存率（%）

3 討論

肝癌合并門(mén)靜脈癌栓(PVTT)患者的總體預(yù)后極差，未經(jīng)治療患者的平均生存時(shí)間僅2.7～4 個(gè)月[3]，即使目前療效最好的手術(shù)治療，患者術(shù)后早期（3～6 個(gè)月內(nèi)）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)56.9%～76.9%[4-5]，是患者死亡最重要的原因。

已有研究[1，5-7]證實(shí)手術(shù)優(yōu)于其他任何一種單一的治療方法，手術(shù)切除治療肝癌合并PVTT 取得了較好效果。Takizawad 等[1]分析193 例肝癌伴門(mén)靜脈癌栓各種治療方法的療效，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除的療效最好，肝功能良好的患者（Child B 級(jí)以上）3年生存率可以達(dá)到53.0%。Pawlik 等[7]多中心研究顯示，肝癌伴門(mén)靜脈癌栓患者手術(shù)切除后中位生存時(shí)間為11 個(gè)月，l、3、5年生存率可達(dá)45%、l7%、l0%。Chen 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，門(mén)靜脈主干一級(jí)或以下分支癌栓的肝癌患者，手術(shù)切除后1、2、3、5年的總生存率達(dá)58.7%、39.9%、22.7%和18.1%。本研究中肝癌合并PVTT 單純手術(shù)后，患者0.5、1、2、3年的總生存率為44.4%、27.8%、11.1%、5.0%，雖然手術(shù)切除提高了肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者的生存時(shí)間，但單一的外科治療PVTT 的療效并不太理想，術(shù)后殘癌和復(fù)發(fā)影響是影響生存率的主要因素，不管采用何種手術(shù)方法均很難取盡癌栓，這是PVTT 手術(shù)療效不佳的主要原因[8-9]。

有研究[8]表明，肝癌合并門(mén)脈癌栓患者術(shù)后復(fù)發(fā)的可能原因包括術(shù)前已經(jīng)存在殘余肝內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶、手術(shù)操作過(guò)程中導(dǎo)致的肝內(nèi)播散、多中心起源的腫瘤，普遍認(rèn)為癌細(xì)胞經(jīng)由門(mén)靜脈系統(tǒng)產(chǎn)生的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，是最重要肝內(nèi)復(fù)發(fā)機(jī)制。Kumada 等[10]報(bào)道肝癌合并PVTT 術(shù)后死亡的患者，病理解剖發(fā)現(xiàn)余肝內(nèi)有幾十個(gè)衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，認(rèn)為微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶術(shù)前已存在，因此，即使手術(shù)中原發(fā)灶完整切除，癌栓完全取盡，也必須認(rèn)為余肝內(nèi)還有殘余病灶，有必要作進(jìn)一步治療。本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌合并PVTT 患者手術(shù)切除后行輔助性TACE 或/和PVC 后，患者0.5、1、2、3年總的生存率均明顯高于單純手術(shù)切除的患者，提示手術(shù)后的輔助性TACE 或/和PVC 對(duì)可能存在的微轉(zhuǎn)移灶有明顯的療效。由于該類(lèi)患者術(shù)前腫瘤就有可能通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)肝內(nèi)播散或門(mén)靜脈壁或分支內(nèi)殘余癌栓，具有極高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[5]。因而，術(shù)后輔助性治療是提高肝癌合并門(mén)脈癌栓患者生存率的重要途徑。

該研究中，術(shù)后TACE 組和術(shù)后PVC 組患者的生存率均明顯高于單純手術(shù)患者，提示術(shù)后TACE 和PVC 均是減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生存期的有效措施。肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）對(duì)肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者已被證實(shí)[11]有確切的療效，研究報(bào)道[12-13]，肝動(dòng)脈局部化療對(duì)合并門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者產(chǎn)生了較好的療效，延緩腫瘤復(fù)發(fā)能明顯提高肝癌伴門(mén)靜脈癌栓患者的長(zhǎng)期生存率。肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者在術(shù)前行TACE 時(shí)，有肝缺血、肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，但手術(shù)取栓后門(mén)靜脈梗阻解除，TACE 可以安全應(yīng)用，肝癌和癌栓的血供主要來(lái)源于肝動(dòng)脈，因此TACE 對(duì)殘余肝的微轉(zhuǎn)移灶或癌栓均有效。郭榮平等[14]發(fā)現(xiàn)采用手術(shù)＋術(shù)后TACE 治療PVTT，可以提高患者的生存率，病人的預(yù)后較單純手術(shù)有明顯的改善。Fan 等[15]將179 例肝癌合并門(mén)脈癌栓患者分成四組，手術(shù)切除加肝動(dòng)脈化療組患者的中位生存期為15.1 個(gè)月，0.5、1、2、3年生存率分別為55.8%、39.3%、30.4%和15.6%，明顯高于其他組（單純手術(shù)、化療、保守治療組），表明肝癌合并門(mén)靜脈癌栓手術(shù)切除后，聯(lián)合肝動(dòng)脈化療或肝動(dòng)脈化療栓塞，能有效降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存時(shí)間。Peng[16]和Hu[17]等實(shí)施手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后門(mén)靜脈化療（PVC），肝癌合并門(mén)靜脈癌栓實(shí)驗(yàn)組患者的中位生存期和中位無(wú)瘤生存期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，認(rèn)為術(shù)后化療主要針對(duì)門(mén)靜脈內(nèi)殘余的游離癌細(xì)胞，術(shù)后經(jīng)門(mén)靜脈注入化療藥物，可達(dá)到提高局部藥物濃度，殺滅殘余、散在的腫瘤細(xì)胞，減少?gòu)?fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存的目的。

肝癌的供血主要來(lái)自肝動(dòng)脈，但肝外動(dòng)脈和門(mén)靜脈供血亦參與供血，并且隨著癌灶的發(fā)展和癌栓的出現(xiàn)，門(mén)靜脈供血比例增大，單純TACE 治療無(wú)法使術(shù)后殘余肝微轉(zhuǎn)移灶和癌栓完全缺血壞死，成為肝癌復(fù)發(fā)的主要因素。該研究中的D 組26 例患者術(shù)后聯(lián)應(yīng)用合TACE 和PVC，其生存率較單純手術(shù)及術(shù)后輔助TACE 或PVC 組患者明顯升高，提示術(shù)后聯(lián)合兩種途徑（肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈）化療更大程度減少了腫瘤復(fù)發(fā)。聯(lián)合治療不僅能徹底達(dá)到治療原發(fā)灶的目的，而且還有直接治療PVTT 和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[18]。黎洪浩等[19]在40 例PVTT 患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈化療和PVC，其1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為46%、59%、79%，而術(shù)后未化療組未80%、90%、100%，表明聯(lián)合應(yīng)用可降低復(fù)發(fā)率，其生存率有明顯的提高。

可見(jiàn)，手術(shù)是肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的首選治療方案，術(shù)后輔助性TACE 和PVC 能有效減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，兩者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肝癌合并PVTT 患者有較大益處。

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