李芳芳，路 堯，張國俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，河南 鄭州450052)

胸腔積液是一種常見的臨床征象，近20%的胸腔積液源于惡性腫瘤，而其中50%都是原發(fā)性肺癌［1］，10% ～50%的肺癌患者都以胸腔積液為首發(fā)癥狀入院［2］。細(xì)胞學(xué)確診惡性胸腔積液是最常用的方法，盡管反復(fù)的胸腔穿刺檢查增加了診斷的陽性率，目前也只有50% ～70%［3］;胸膜活檢進(jìn)一步增加了診斷率，然而其陽性率只有7% ～13%［4］;胸腔鏡檢查診斷惡性胸腔積液的陽性率達(dá)90%，但是這種方法對設(shè)施要求高且基本情況較差的患者不能耐受;因此，仍有相當(dāng)多的病例難以明確病因［5］。在此基礎(chǔ)上，腫瘤標(biāo)志物越來越受到重視和應(yīng)用，其重要性已被認(rèn)可，現(xiàn)檢測原發(fā)性肺癌并胸腔積液患者和良性胸腔積液患者胸水中糖鏈抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖鏈抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細(xì)胞角蛋白19 片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1)和糖鏈抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)，以探討這些標(biāo)志物在原發(fā)性肺癌并胸腔積液的診斷和鑒別診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年9月至2013年3月入院患者154 例，分為惡性胸腔積液組、良性胸腔積液組;其中90 例原發(fā)性肺癌并胸腔積液患者，年齡41 ～83 歲，平均(65.0 ±8.9)歲;男48例，女42 例;均經(jīng)組織病理學(xué)確診，其中腺癌54 例，鱗癌12 例，小細(xì)胞肺癌24 例;64 例良性胸腔積液患者，年齡27 ～80 歲，平均(54.0 ±5.6)歲;男44 例，女20例;其中類肺炎性胸腔積液32 例，結(jié)核性胸膜炎32例，全部為滲出液。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性胸腔積液組診斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞學(xué)檢查或活檢發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞則被認(rèn)定為惡性胸腔積液，只采用原發(fā)性肺癌患者的標(biāo)本，去除其他部位惡性腫瘤的標(biāo)本。良性胸腔積液組包括類肺炎性胸腔積液及結(jié)核性胸腔積液。類肺炎性胸腔積液診斷依據(jù)有:1)胸水細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌;2)急性發(fā)熱、咳痰或膿性痰、胸痛、肺部炎性浸潤灶，白細(xì)胞總數(shù)和(或)中性粒細(xì)胞升高、抗生素治療有效。結(jié)核性胸膜炎的診斷必須滿足以下條件之一:1)胸水或活檢中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌;2)胸膜活檢發(fā)現(xiàn)干酪樣肉芽腫;3)有一般結(jié)核性胸膜炎的影像和臨床表現(xiàn)，并且抗結(jié)核治療有效;4)胸水ADA ＞40 u·L-1且抗結(jié)核治療有效;5)痰病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，且抗結(jié)核治療有效。

1.3 研究方法 在治療前收集胸水標(biāo)本，室溫放置30 min 后，以1 800 r·min-1的速度離心分離標(biāo)本，獲得上清液，置于-80 ℃。采用電化學(xué)免疫熒光發(fā)光法雙盲檢測，用德國Roche 公司的1010 型全自動電化學(xué)免疫熒光分析儀及其提供的配套試劑盒，按說明書操作，以試劑盒所提供標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，正常值為CA125 0.01～35 u·mL-1，CA199 0. 01 ～37 u·mL-1，CEA 0 ～5 μg·L-1，NSE 0 ～25μg·L-1，CYFRA21-1 0.1 ～3.3 μg·L-1，CA72-4 0 ～6.9 u·mL-1，測得值超出正常值為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析，定量資料以±s 表示，組間分析采用t 檢驗，定性資料的比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 胸水腫瘤標(biāo)志物水平 惡性胸腔積液組胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 和CA72-4 的水平均高于良性胸腔積液組(P ＜0.05)。見表1。

2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果 單項檢測胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1 和CA72-4 診斷肺癌的敏感 性 分 別 為95. 6%、20. 0%、60. 0%、48. 9%、93.3%和51. 1%。CEA、CA199 特異性最高，CA125特異性最低。若采用聯(lián)合檢測法，其中以CEA +NSE+CYFRA21-1 最優(yōu)，可提高檢測的敏感性至98.9%，陰性預(yù)測值均至96.6%，且準(zhǔn)確性提高至76.0%。見表2。

表2 胸水中6 項腫瘤標(biāo)志物的診斷價值 %

2.3 不同類型肺癌中腫瘤標(biāo)志物敏感性 本組6 種腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型原發(fā)性肺癌中的敏感性:腺癌、鱗癌、小細(xì)胞肺癌敏感性相對較高者分別為CEA、CYFRA21-1 和NSE。見表3。

表3 胸水腫瘤標(biāo)志物在肺癌不同組織類型中的敏感性 %

3 討論

在胸水檢查中，細(xì)胞學(xué)檢查因其微創(chuàng)及易操作性而占據(jù)重要地位，然而臨床上經(jīng)常遇見高度疑似惡性胸腔積液患者反復(fù)檢查胸水未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，胸膜活檢稍稍增加了檢查陽性率，有創(chuàng)檢查如胸腔鏡及開胸探查也可作為診斷方法。越來越多的腫瘤標(biāo)志物因其微創(chuàng)性、易于檢測而逐漸應(yīng)用于臨床，胸水腫瘤標(biāo)志物也作為一種診斷方法來鑒別良、惡性胸腔積液［6］。

一些胸部惡性腫瘤本身刺激機(jī)體產(chǎn)生腫瘤標(biāo)志物，加上癌細(xì)胞本身在胸膜腔中合成、增殖、分泌、釋放腫瘤標(biāo)志物至胸膜腔中，而胸膜腔中的胸水與血循環(huán)相通量少，不易進(jìn)入血循環(huán)被肝臟滅活，因而胸水中的腫瘤標(biāo)志物濃度遠(yuǎn)高于血清中腫瘤標(biāo)志物［7］，因此對胸水腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷。

CA125、CA199 最初用于卵巢癌、消化道腫瘤檢測，后發(fā)現(xiàn)在肺癌的血清中也有較高的陽性率［8］。本組研究表明:胸水CA125、CA199 在惡性胸腔積液組中水平明顯高于良性胸腔積液組(P ＜0.05)，CA125 鑒別良、惡性胸腔積液的敏感性極高(95.6%)，但特異性較差(9.4%)，而CA199 診斷特異性高(100.0%)，對鑒別診斷有一定意義，但其敏感性較低(20.0%)，因此不宜作為高度懷疑惡性胸腔積液的首選檢測指標(biāo)，與文獻(xiàn)［9-10］報道一致。在肺癌的不同病理分型中，CA125 的敏感性均較高，多個文獻(xiàn)中對此報道不一致，對此的解釋也不同。在本研究中，我們認(rèn)為標(biāo)本中其水平較高是其本身敏感性高還是由于此次檢測試劑盒的問題，還有待進(jìn)一步研究。鑒于大部分文獻(xiàn)報道，CA125 在肺癌的診斷中雖然敏感性較高，但特異性較低，在不同的病理分型中相近，與本研究結(jié)果相似，故在最終結(jié)論中將其排除。對于CA72-4 在肺癌診斷中的價值鮮有報道，在惡性胸腔積液組中胸水CA72-4的水平顯著高于良性胸腔積液組，且其診斷準(zhǔn)確性可達(dá)61.0%，提示CA72-4 可作為肺癌診斷和鑒別診斷的可靠指標(biāo)。

CEA 是最具有代表性的腫瘤標(biāo)志物，本研究表明其胸水中的水平，惡性胸腔積液組高于良性胸腔積液組(P ＜0. 05)。其敏感性和特異性分別為60. 0%、96.9%，準(zhǔn)確性為最高的75.3%，是目前應(yīng)用價值最大的腫瘤標(biāo)志物［11］。CEA 在肺腺癌內(nèi)敏感性最高，對肺腺癌的診斷有重要意義，與文獻(xiàn)［12］報道一致。NSE作為小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物，具有較高特異性和敏感性。CYFRA21-1 是細(xì)胞角蛋白19 的一個可溶性片斷，在肺鱗癌中的敏感性最高，被認(rèn)為是目前檢測肺鱗癌的最佳腫瘤標(biāo)志物［13］。本研究結(jié)果顯示，CYFRA21-1 在胸水中的水平，惡性胸腔積液組明顯高于良性胸腔積液組，在肺癌的鑒別診斷中有很高的敏感性和特異性，診斷價值較大，且在肺鱗癌中CYFRA21-1 的敏感性最高，與文獻(xiàn)［14-15］報道相似。

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