仲立新，張 莉，賀利民

(南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 南陽473010)

結(jié)直腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，并且其發(fā)病率有逐年增加的趨勢，同時，其發(fā)病年齡趨向老齡化［1］。結(jié)直腸癌的早期癥狀不明顯，約有60% ～70%的結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，化療是其主要治療手段，但是許多化療方案因較明顯的毒副反應(yīng)而影響患者的治療。替吉奧膠囊是以替加氟為主體，并聯(lián)合吉美嘧啶及奧替拉西鉀的復(fù)方口服膠囊制劑，已有多項臨床研究［2-3］表明其療效優(yōu)于替加氟、優(yōu)福定和5 -氟尿嘧啶，而毒副反應(yīng)明顯輕于上述藥物，作者通過替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4 方案治療晚期及復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者的臨床療效及毒副反應(yīng)方面的對比，評價替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑化療對于治療晚期結(jié)直腸癌的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入自2010年10月至2011年10月我科收治的46 例晚期結(jié)直腸癌患者，男31 例，女15 例;年齡31 ～75 歲，中位年齡55 歲。所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診，其中結(jié)腸癌25 例，直腸癌21 例。原發(fā)灶不能切除10 例，腹腔轉(zhuǎn)移12 例，肝轉(zhuǎn)移19 例，肺轉(zhuǎn)移3 例，骨轉(zhuǎn)移4 例，軟組織轉(zhuǎn)移1 例。初治12 例，復(fù)治34 例。治療前常規(guī)行肝、腎、凝血功能，血常規(guī)，上腹部CT 平掃和增強檢查。所有患者均符合以下標準:1)有病理組織學(xué)診斷;2)有明確的客觀可評價指標，可經(jīng)CT 或MRI 檢測病灶大小;3)Karnofsky 評分＞60 分，預(yù)計生存期≥3 個月;4)6 個月內(nèi)未接受放化療;5)4 周內(nèi)未接受過大手術(shù);6)沒有其他原發(fā)腫瘤。46 例共分2 組，觀察組24 例，對照組22 例，2 組患者的一般資料具有可比性(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 觀察組:替吉奧膠囊每天80 mg·m-2，分2 次，餐后口服，d1～14;奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注3 h，d1，28 d 為1 周期，至少完成2周期。對照組(FOLFOX4 方案):奧沙利鉑85 mg·m-2，靜脈滴注2 h，d1;亞葉酸鈣200 mg·m-1，靜脈滴注2 h，d1，2;5 -氟尿嘧啶400 mg·m-2于亞葉酸鈣滴完后靜脈滴注，隨后用5 - 氟尿嘧啶600 mg·m-2自微量化療泵持續(xù)泵入44 h，28 d 為1 周期，至少完成2 周期。定期復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能?；熎陂g均予托烷司瓊、苯海拉明、甲氧氯普胺止吐，還原型谷胱甘肽護肝治療，甲鈷胺針肌肉注射預(yù)防及治療奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，需要時給予重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素或促血小板生成素等治療骨髓抑制。

1.3 療效和毒副反應(yīng)評價 化療開始前均進行體檢及血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)及常規(guī)心電圖檢查。所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每化療2 周期進行影像學(xué)檢查測量。療效按RECIST 1.1標準分為以下4 種:完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進展(progressive disease，PD)，以CR+PR 統(tǒng)計有效率。用藥少于2 周期者不予評價療效，僅評價毒副反應(yīng)。CR 或SD 者4 周后復(fù)查影像學(xué)檢查。隨訪時間從化療結(jié)束到死亡、失訪或隨訪結(jié)束。疾病進展時間為本方案化療開始起至出現(xiàn)疾病進展的時間。中位生存時間為治療開始至死亡的時間。毒副反應(yīng)按WHO 標準分為0 ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計分析，2組有效率和毒副反應(yīng)發(fā)生率比較分析用χ2檢驗，各組生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier 法，比較采用Log rank 檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 2 組46 例均可評價療效。觀察組CR 1 例，PR 12 例，SD 5 例，PD 7 例，有效率54.17%;對照組CR 2 例，PR 10 例，穩(wěn)定SD 6 例，PD 4 例，有效率為54.55%。2 組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.725)。2 組中位疾病進展時間分別為5.3 個月和5.6 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.429);中位生存期分別為11.2 個月和10.6 個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.895)。

2.2 毒副反應(yīng) 2 組均有不同程度的惡心嘔吐、骨髓抑制、周圍神經(jīng)損傷等毒副反應(yīng)，觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率稍低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均＞0.05)。2 組均無治療相關(guān)性死亡。見表1。

表1 2 組毒副反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，在歐美發(fā)達國家其發(fā)病率居惡性腫瘤的第3 位，在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率已占全部胃腸道腫瘤的第2 位［4］。盡管約70% ～80%的患者在確診時可進行根治性手術(shù)治療，但預(yù)后不佳，5 a 生存率只有50%左右，且約有60%以上患者在接受根治性手術(shù)后會發(fā)生復(fù)發(fā)或有遠處轉(zhuǎn)移;Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的平均生存時間僅有6 ～10 個月［5］。化療是進展期結(jié)直腸癌的主要治療手段，但至今尚未有統(tǒng)一的標準的化療方案［6］。晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療藥物仍以5 -氟尿嘧啶、奧沙利鉑或拓撲替康3 大類為主，2005年美國NCCN 已將FOLFOX 方案作為治療晚期結(jié)直腸癌推薦方案［7］，其中的FOLFOX4 方案已廣泛應(yīng)用于臨床結(jié)直腸癌的治療，近期有效率可達50%，中位無進展生存時間可達9 個月［8］，但常因骨髓抑制、手足綜合征、口腔炎和神經(jīng)毒性、心臟毒性等各種化療毒副反應(yīng)而中斷治療，晚期結(jié)直腸癌患者能否耐受化療的毒副反應(yīng)成為影響其生存及生活質(zhì)量的關(guān)鍵，因此如何尋找毒副反應(yīng)輕、療效好的化療方案變得至關(guān)重要。

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀按摩爾比值1∶0.4∶1 組成，其中替加氟是5 -氟尿嘧啶的前體藥物，可在肝臟經(jīng)細胞色素P450酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)? -氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用，具有優(yōu)良的口服生物利用度及緩釋能力，半衰期長達12 h［9］。吉美嘧啶能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5 -氟尿嘧啶降解，使血漿中的5 -氟尿嘧啶長期保持高濃度，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，同時對降低化療藥物的神經(jīng)毒性也有一定的作用［10］。奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5 -氟尿嘧啶的磷酸化，顯著減少胃腸道反應(yīng)，同時還可降低胃腸道中5 -氟尿嘧啶-5 -單磷酸酯形成5 -氟-2 -脫氧尿苷-5 -單磷酸鹽，因此可間接地維持替吉奧膠囊的活性，保護胃腸道，進一步減輕5 -氟尿嘧啶引起的胃腸道反應(yīng)，3 種成分聯(lián)合，使毒副反應(yīng)輕于替加氟、優(yōu)福定和5 -氟尿嘧啶，且為口服制劑，使用方便，已被認可用于治療晚期胃癌、晚期結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌及頭頸部腫瘤等多種疾病，且在保證療效的同時，與傳統(tǒng)的FOLFOX 方案比較，具有一定的安全性方面的優(yōu)勢［11-12］。目前，替吉奧在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用越來越廣泛，且取得了較好的療效和較高的安全性［13］。近年來，國內(nèi)也有報道，替吉奧單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌有效率即可達到38.9%，且安全性較高［14］。本組結(jié)果顯示:觀察組有效率、中位疾病進展時間、中位生存期分別為54.17%、5.3 個月、11.2 個月，對照組分別為54.55%、5.6 個月、10.6 個月，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均＞0.05);觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均＞0.05);2 組均未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑療效與傳統(tǒng)的FOLFOX4 方案相近，且安全性及患者耐受性方面具有一定優(yōu)勢，可作為晚期結(jié)直腸癌患者的治療方案用于臨床。

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