仲立新，張 莉，賀利民

(南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南 南陽473010)

結直腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，并且其發(fā)病率有逐年增加的趨勢，同時，其發(fā)病年齡趨向老齡化［1］。結直腸癌的早期癥狀不明顯，約有60% ～70%的結直腸癌患者發(fā)現時已是中晚期，化療是其主要治療手段，但是許多化療方案因較明顯的毒副反應而影響患者的治療。替吉奧膠囊是以替加氟為主體，并聯(lián)合吉美嘧啶及奧替拉西鉀的復方口服膠囊制劑，已有多項臨床研究［2-3］表明其療效優(yōu)于替加氟、優(yōu)福定和5 -氟尿嘧啶，而毒副反應明顯輕于上述藥物，作者通過替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4 方案治療晚期及復發(fā)的結直腸癌患者的臨床療效及毒副反應方面的對比，評價替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑化療對于治療晚期結直腸癌的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入自2010年10月至2011年10月我科收治的46 例晚期結直腸癌患者，男31 例，女15 例;年齡31 ～75 歲，中位年齡55 歲。所有病例均經病理學確診，其中結腸癌25 例，直腸癌21 例。原發(fā)灶不能切除10 例，腹腔轉移12 例，肝轉移19 例，肺轉移3 例，骨轉移4 例，軟組織轉移1 例。初治12 例，復治34 例。治療前常規(guī)行肝、腎、凝血功能，血常規(guī)，上腹部CT 平掃和增強檢查。所有患者均符合以下標準:1)有病理組織學診斷;2)有明確的客觀可評價指標，可經CT 或MRI 檢測病灶大小;3)Karnofsky 評分＞60 分，預計生存期≥3 個月;4)6 個月內未接受放化療;5)4 周內未接受過大手術;6)沒有其他原發(fā)腫瘤。46 例共分2 組，觀察組24 例，對照組22 例，2 組患者的一般資料具有可比性(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 觀察組:替吉奧膠囊每天80 mg·m-2，分2 次，餐后口服，d1～14;奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注3 h，d1，28 d 為1 周期，至少完成2周期。對照組(FOLFOX4 方案):奧沙利鉑85 mg·m-2，靜脈滴注2 h，d1;亞葉酸鈣200 mg·m-1，靜脈滴注2 h，d1，2;5 -氟尿嘧啶400 mg·m-2于亞葉酸鈣滴完后靜脈滴注，隨后用5 - 氟尿嘧啶600 mg·m-2自微量化療泵持續(xù)泵入44 h，28 d 為1 周期，至少完成2 周期。定期復查血常規(guī)，肝、腎功能?；熎陂g均予托烷司瓊、苯海拉明、甲氧氯普胺止吐，還原型谷胱甘肽護肝治療，甲鈷胺針肌肉注射預防及治療奧沙利鉑的神經毒性，需要時給予重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素或促血小板生成素等治療骨髓抑制。

1.3 療效和毒副反應評價 化療開始前均進行體檢及血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)及常規(guī)心電圖檢查。所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每化療2 周期進行影像學檢查測量。療效按RECIST 1.1標準分為以下4 種:完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進展(progressive disease，PD)，以CR+PR 統(tǒng)計有效率。用藥少于2 周期者不予評價療效，僅評價毒副反應。CR 或SD 者4 周后復查影像學檢查。隨訪時間從化療結束到死亡、失訪或隨訪結束。疾病進展時間為本方案化療開始起至出現疾病進展的時間。中位生存時間為治療開始至死亡的時間。毒副反應按WHO 標準分為0 ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計分析，2組有效率和毒副反應發(fā)生率比較分析用χ2檢驗，各組生存分析應用Kaplan-Meier 法，比較采用Log rank 檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 療效評價 2 組46 例均可評價療效。觀察組CR 1 例，PR 12 例，SD 5 例，PD 7 例，有效率54.17%;對照組CR 2 例，PR 10 例，穩(wěn)定SD 6 例，PD 4 例，有效率為54.55%。2 組有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.725)。2 組中位疾病進展時間分別為5.3 個月和5.6 個月，差異無統(tǒng)計學意義(P =0.429);中位生存期分別為11.2 個月和10.6 個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.895)。

2.2 毒副反應 2 組均有不同程度的惡心嘔吐、骨髓抑制、周圍神經損傷等毒副反應，觀察組毒副反應發(fā)生率稍低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05)。2 組均無治療相關性死亡。見表1。

表1 2 組毒副反應比較 n(%)

3 討論

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，在歐美發(fā)達國家其發(fā)病率居惡性腫瘤的第3 位，在我國結直腸癌發(fā)病率已占全部胃腸道腫瘤的第2 位［4］。盡管約70% ～80%的患者在確診時可進行根治性手術治療，但預后不佳，5 a 生存率只有50%左右，且約有60%以上患者在接受根治性手術后會發(fā)生復發(fā)或有遠處轉移;Ⅳ期結直腸癌患者的平均生存時間僅有6 ～10 個月［5］?；熓沁M展期結直腸癌的主要治療手段，但至今尚未有統(tǒng)一的標準的化療方案［6］。晚期轉移性結直腸癌化療藥物仍以5 -氟尿嘧啶、奧沙利鉑或拓撲替康3 大類為主，2005年美國NCCN 已將FOLFOX 方案作為治療晚期結直腸癌推薦方案［7］，其中的FOLFOX4 方案已廣泛應用于臨床結直腸癌的治療，近期有效率可達50%，中位無進展生存時間可達9 個月［8］，但常因骨髓抑制、手足綜合征、口腔炎和神經毒性、心臟毒性等各種化療毒副反應而中斷治療，晚期結直腸癌患者能否耐受化療的毒副反應成為影響其生存及生活質量的關鍵，因此如何尋找毒副反應輕、療效好的化療方案變得至關重要。

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀按摩爾比值1∶0.4∶1 組成，其中替加氟是5 -氟尿嘧啶的前體藥物，可在肝臟經細胞色素P450酶系作用下轉變?yōu)? -氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用，具有優(yōu)良的口服生物利用度及緩釋能力，半衰期長達12 h［9］。吉美嘧啶能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5 -氟尿嘧啶降解，使血漿中的5 -氟尿嘧啶長期保持高濃度，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，同時對降低化療藥物的神經毒性也有一定的作用［10］。奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶，阻斷5 -氟尿嘧啶的磷酸化，顯著減少胃腸道反應，同時還可降低胃腸道中5 -氟尿嘧啶-5 -單磷酸酯形成5 -氟-2 -脫氧尿苷-5 -單磷酸鹽，因此可間接地維持替吉奧膠囊的活性，保護胃腸道，進一步減輕5 -氟尿嘧啶引起的胃腸道反應，3 種成分聯(lián)合，使毒副反應輕于替加氟、優(yōu)福定和5 -氟尿嘧啶，且為口服制劑，使用方便，已被認可用于治療晚期胃癌、晚期結直腸癌、非小細胞肺癌及頭頸部腫瘤等多種疾病，且在保證療效的同時，與傳統(tǒng)的FOLFOX 方案比較，具有一定的安全性方面的優(yōu)勢［11-12］。目前，替吉奧在結直腸癌治療中的應用越來越廣泛，且取得了較好的療效和較高的安全性［13］。近年來，國內也有報道，替吉奧單藥治療老年晚期結直腸癌有效率即可達到38.9%，且安全性較高［14］。本組結果顯示:觀察組有效率、中位疾病進展時間、中位生存期分別為54.17%、5.3 個月、11.2 個月，對照組分別為54.55%、5.6 個月、10.6 個月，差異均無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05);觀察組毒副反應發(fā)生率稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05);2 組均未發(fā)現治療相關性死亡。

綜上所述，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑療效與傳統(tǒng)的FOLFOX4 方案相近，且安全性及患者耐受性方面具有一定優(yōu)勢，可作為晚期結直腸癌患者的治療方案用于臨床。

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