李青茵，趙瑞華，張偉杰，宗 紅

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州450052)

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)WHO 統(tǒng)計，胃癌已成為我國發(fā)病率與死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤，而且每年發(fā)病率與死亡率都在上升，對人民的生命和健康造成極大威脅。胃癌根治術為現(xiàn)在惟一可以治愈胃癌的方法，但術后復發(fā)依舊很常見，有文獻［1］報道胃癌術后復發(fā)率高達50% ～70%，5 a 生存率僅為20% ～50%。根據(jù)美國外科學會和癌癥協(xié)會的報道，晚期胃癌患者的5 a 生存率僅為7%［2］。目前沒有合適的預測復發(fā)風險的指標。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一種非特異性的腫瘤標志物，Ki-67 抗原是與增殖細胞相關的核抗原，目前對兩者的研究很多，但對兩者之間關聯(lián)性的研究甚少，且鮮有研究聯(lián)合分析上述2 種指標在胃癌中的意義。本文回顧性分析胃癌患者術前血清CEA 水平與術后腫瘤組織Ki-67 之間的關系及與患者臨床病理特征和預后的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2011年1月至2013年5月確診的臨床病理資料完整的胃癌患者110 例?；颊呔鞘状未_診胃癌，確診前均未行放化療等抗腫瘤相關治療。其中男69 例，女41 例;＜60 歲者62 例，≥60 歲者48 例，中位年齡55 歲。組織類型分為:高分化腺癌15 例，中分化腺癌23 例，低分化腺癌51 例，黏液腺癌及印戒細胞癌21 例。腫瘤組織浸潤深度:黏膜至黏膜下層(T1)13 例，固有肌層～漿膜外(T2～4)97 例。局部淋巴結轉(zhuǎn)移者64 例，無局部淋巴轉(zhuǎn)移者46 例。根據(jù)2009年UIAC 分期方法:I期16 例，Ⅱ、Ⅲ期80 例，Ⅳ期14 例。對行胃癌根治術的96 例患者進行隨訪，截至2013年5月1日共獲得符合條件的57 例術后復發(fā)病例資料。中位復發(fā)時間為12 個月，最長時間為27 個月，最短時間為5個月。

1.2 方法 回顧性分析上述確診的110 例胃癌患者的臨床病理資料，并進行隨訪?；颊呔谖以航邮艹Ｒ?guī)治療，早期患者行胃癌根治術，不能手術的晚期患者給予常規(guī)順鉑、多西他賽、氟尿嘧啶類藥物化療。我院腫瘤實驗室采用電化學發(fā)光法檢測血清CEA 水平(行胃癌根治術的患者為術前測得的數(shù)據(jù))，血清CEA 水平超過正常參考值(0 ～5 μg·L-1)上限為陽性。本院病理科對胃癌患者手術切除和(或)胃鏡獲得的組織常規(guī)行免疫組化染色，檢測Ki-67 蛋白的表達。 ＞10%腫瘤細胞核染色被認為是Ki-67 陽性，≤10%腫瘤細胞核染色則視為Ki-67 陰性。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 17.0 對數(shù)據(jù)進行處理。術前血清CEA 水平和腫瘤組織Ki-67 陽性率以及與臨床病理特征的關系采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，兩者在胃癌組織中的相關性采用Spearman 等級資料相關分析;應用Kaplan-Meier 法計算CEA 和Ki-67與患者術后復發(fā)時間的關系，并用Log rank 檢驗進行比較。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 血清CEA 水平和腫瘤組織中Ki-67 的表達及與臨床病理特征的關系 血清CEA 陽性率為37.27%(41/110)，Ki-67 陽性率為75. 45% (83/110)。血清CEA 水平與胃癌浸潤深度、淋巴結轉(zhuǎn)移及TNM 分期關系密切(P ＜0.05)，浸潤至肌層以上、淋巴結陽性、TNM 分期越高其陽性率越高，而與患者的年齡、性別無關(P ＞0.05)。腫瘤組織Ki-67 表達與胃癌浸潤深度關系密切(P ＜0.05)，隨著浸潤深度增加，Ki-67 陽性率增高;而與患者的年齡、性別、淋巴結轉(zhuǎn)移與否和TNM 分期無關(P ＞0.05)。見表1。

2.2 CEA 和Ki-67 的相關性 血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 呈正相關性(r=0.27，P ＜0.05)。見表2。

2.3 血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 聯(lián)合檢測與胃癌患者臨床病理特征的關系 不同胃癌組織浸潤深度、淋巴結轉(zhuǎn)移和TNM 分期之間血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 陽性率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，隨著胃癌淋巴結轉(zhuǎn)移、TNM 分期遞增CEA 和Ki-67 雙陽性率逐漸增高。見表3。

2.4 術前血清CEA 水平和術后腫瘤組織Ki-67 表達與胃癌患者術后復發(fā)時間的關系 分別對57 例術后復發(fā)病例資料的術前血清CEA 水平和術后腫瘤組織Ki-67 表達陽性和陰性病例進行生存分析，結果顯示:術前血清CEA 陽性和陰性組患者的術后復發(fā)時間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.616，P =0.010)(圖1)，Ki-67陽性和陰性組患者的術后生存時間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.632，P=0.001)(圖2)，兩者陽性組患者的復發(fā)時間均短于陰性組。通過以上復發(fā)時間的統(tǒng)計分析可以看出兩者的陽性組均比陰性組復發(fā)風險增大，可以推測血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 雙陽性與非雙陽性的患者同樣存在差異，即兩者雙陽性組患者復發(fā)風險明顯要高。為驗證上述推斷，進行生存分析，發(fā)現(xiàn)兩者均陽性的患者術后復發(fā)風險明顯高于非雙陽性患者(χ2=9.093，P=0.003)(圖3)。應用同樣的方法進一步分析兩者雙陽性組與單一陽性組的術后復發(fā)時間，發(fā)現(xiàn)兩者雙陽性組的患者術后復發(fā)風險明顯高于單一陽性組(χ2=5.612，P=0.018)(圖4)。

表1 血清CEA 水平和腫瘤組織Ki-67 表達與臨床病理特征的關系

表3 不同臨床病理特征患者血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 雙陽性的情況

圖1 血清CEA陽性組和陰性組術后復發(fā)時間曲線

圖2 腫瘤組織Ki-67陽性組和陰性組術后復發(fā)時間曲線

圖3 血清CEA 與腫瘤組織Ki-67雙陽性組與非雙陽性組患者的術后復發(fā)時間曲線

圖4 血清CEA 與腫瘤組織Ki-67雙陽性組與單一陽性組患者的術后復發(fā)時間曲線

3 討論

盡管近年來胃癌的診斷、治療手段有了很大的進步，但總體上胃癌患者的預后仍然較差，總體5 a 生存率為20%左右，有遠處轉(zhuǎn)移的患者5 a 生存率低于5%。另外，胃癌是一種異質(zhì)性疾病，不同患者對治療的反應及預后存在顯著差異。因此提高胃癌患者生存率的關鍵在于制定合理有效的個體化治療方案，在治療前對每例患者的預后及對治療的反應進行評估。目前評估胃癌患者的預后仍主要依靠腫瘤的分期、分級、組織學類型、分化程度及浸潤深度等因素。但迄今為止，仍然缺乏特異的判斷胃癌預后的指標以供臨床上對胃癌患者預后進行預測和制定進一步的治療方案。因此，需要進一步研究篩選可以預測胃癌患者預后的可靠指標。

CEA 是一種多糖蛋白復合物，屬于非器官特異性腫瘤相關抗原，為常見的胃及結直腸癌的腫瘤標志物。目前在臨床上主要用于消化道腫瘤患者的預后判斷和療效觀察以及術后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測［3］。研究［4］表明，CEA 水平增高與胃癌復發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關，其水平隨胃癌臨床分期的上升而升高。Li 等［5］通過對84 例胃癌患者進行Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，CEA 與胃癌術后復發(fā)密切相關，且高水平CEA 患者預后差。Kim等［6］通過對胃癌患者的術后隨訪發(fā)現(xiàn)血清CEA 可以監(jiān)測胃癌術后早期復發(fā)。我們同樣發(fā)現(xiàn)血清CEA 水平與胃癌浸潤深度、淋巴結轉(zhuǎn)移及TNM 分期有關，并且血清CEA 陽性患者較陰性患者的生存期顯著縮短。提示血清CEA 可以作為預測胃癌患者預后的重要指標。但在臨床上，血清CEA 檢測的特異性不強，靈敏度不高，單獨檢測血清CEA 尚不能準確判斷胃癌患者的預后。

Ki-67 是一種增殖細胞相關的核抗原，存在于G1后期以及S、G2、M 期的所有細胞周期階段，是目前較肯定的核增殖標志基因，由于其半衰期短，有絲分裂結束后迅速裂解，現(xiàn)被認為是一種判斷細胞凋亡和增殖的有價值的標志物，與腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移和預后有密切的關系。有研究［7］認為在腫瘤組織中Ki-67 表達越高，表明腫瘤細胞增殖越活躍提示腫瘤生長越快。近年來有許多關于Ki-67 表達與胃癌相關性的研究，但結論并不完全一致。一些研究［8］表明Ki-67 與胃癌的分化程度、腫瘤大小、浸潤深度及淋巴結轉(zhuǎn)移明顯相關，是一種有意義的預后指標。但也有研究［9］認為，Ki-67表達僅與淋巴結轉(zhuǎn)移有關，而與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、浸潤深度、遠處轉(zhuǎn)移及臨床分期無關。另外，Ki-67 表達水平與胃癌患者術后無復發(fā)生存及總生存的關系國內(nèi)外均較少見報道，其意見也尚不統(tǒng)一。Oshima 等［10］對70 例胃癌進行Ki-67 的檢測，發(fā)現(xiàn)Ki-67 表達與胃癌預后無關。但一些研究［11］發(fā)現(xiàn)Ki-67高表達的胃癌患者生存率較低。本研究結果提示，Ki-67 表達與胃癌浸潤深度密切關系，而與患者的年齡、性別、淋巴結轉(zhuǎn)移與否和TNM 分期無關;Ki-67 陽性患者較陰性患者的生存期顯著縮短。提示Ki-67 或許可成為胃癌患者的一種預后指標。

目前尚沒有關于血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 是否相關以及聯(lián)合檢測2 種指標對胃癌預后預測價值的研究。本研究通過對胃癌患者血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 的臨床檢測結果進一步分析發(fā)現(xiàn):血清CEA 水平和腫瘤組織Ki-67 表達呈正相關性;血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 雙陽性與否與胃癌浸潤深度、淋巴結轉(zhuǎn)移及TNM 分期有關，浸潤至肌層以上、淋巴結陽性、TNM 分期越高其雙陽性率越高，且兩者雙陽性患者的復發(fā)風險顯著增高。兩者聯(lián)合檢測更有利于判斷胃癌患者的預后，對臨床治療有一定指導意義。

［1］李連勇，劉慶森.胃癌化療方案及策略進展［J］.腫瘤防治研究，2006，55(7):536 -539.

［2］鄒小農(nóng)，孫喜斌，陳萬青，等.2003—2007年中國胃癌發(fā)病與死亡情況分析［J］.腫瘤，2012，32(2):109 -114.

［3］羅酩. 胃癌患者CEA 測定的臨床意義［J］. 臨床醫(yī)藥實踐，2010，9(4B):423 -425.

［4］劉穎，林中，胡瓊花.血清腫瘤標志物對胃癌診斷及預后判斷的臨床意義［J］.中國實驗診斷學，2010，14(4):558 -560.

［5］Li GC，Zhang Z，Ma XJ，et al.Are biomarkers correlated with recurrence patterns in patients with resectable gastric adenocarcinoma［J］.Mol Biol Rep，2012，39(1):399 -405.

［6］Kim DH，Oh SJ，Oh CA，et al.The relationships between perioperative CEA，CA 19-9，and CA 72-4 and recurrence in gastric cancer patients after curative radical gastrectomy［J］.J Surg Oncol，2011，104(6):585 -591.

［7］Yerushalmi R，Woods R，Ravdin PM，et al.Ki67 in breast cancer:prognostic and predictive potential［J］. Lancet Oncol，2010，11(2):174 -183.

［8］Lee HE，Kim MA，Lee BL，et al.Low Ki-67 proliferation index is an indicator of poor prognosis in gastric cancer［J］. J Surg Oncol，2010，102(3):201 -206.

［9］Vucic D，F(xiàn)ranklin MC，Wallweber HJ，et al.Engineering ML-IAP to produce an extraordinarily potent caspase 9 inhibitor:implications for Smac-dependent anti-apoptotic activity of ML-IAP［J］.Biochem J，2005，385(Pt 1):11 -20.

［10］Oshima CT，Iriya K，F(xiàn)orones NM.Ki-67 as a prognostic marker in colorectal cancer but not in gastric cancer［J］.Neoplasma，2005，52(5):420 -424.

［11］Tsamandas AC，Kardamakis D，Tsiamalos P，et al.The potential role of Bcl-2 expression，apoptosis and cell proliferation (Ki-67 expression)in cases of gastric carcinoma and correlation with classic prognostic factors and patient outcome［J］. Anticancer Res，2009，29(2):703 -709.