李青茵，趙瑞華，張偉杰，宗 紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州450052)

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)，胃癌已成為我國發(fā)病率與死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤，而且每年發(fā)病率與死亡率都在上升，對(duì)人民的生命和健康造成極大威脅。胃癌根治術(shù)為現(xiàn)在惟一可以治愈胃癌的方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)依舊很常見，有文獻(xiàn)［1］報(bào)道胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50% ～70%，5 a 生存率僅為20% ～50%。根據(jù)美國外科學(xué)會(huì)和癌癥協(xié)會(huì)的報(bào)道，晚期胃癌患者的5 a 生存率僅為7%［2］。目前沒有合適的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一種非特異性的腫瘤標(biāo)志物，Ki-67 抗原是與增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，目前對(duì)兩者的研究很多，但對(duì)兩者之間關(guān)聯(lián)性的研究甚少，且鮮有研究聯(lián)合分析上述2 種指標(biāo)在胃癌中的意義。本文回顧性分析胃癌患者術(shù)前血清CEA 水平與術(shù)后腫瘤組織Ki-67 之間的關(guān)系及與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年1月至2013年5月確診的臨床病理資料完整的胃癌患者110 例。患者均是首次確診胃癌，確診前均未行放化療等抗腫瘤相關(guān)治療。其中男69 例，女41 例;＜60 歲者62 例，≥60 歲者48 例，中位年齡55 歲。組織類型分為:高分化腺癌15 例，中分化腺癌23 例，低分化腺癌51 例，黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌21 例。腫瘤組織浸潤深度:黏膜至黏膜下層(T1)13 例，固有肌層～漿膜外(T2～4)97 例。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者64 例，無局部淋巴轉(zhuǎn)移者46 例。根據(jù)2009年UIAC 分期方法:I期16 例，Ⅱ、Ⅲ期80 例，Ⅳ期14 例。對(duì)行胃癌根治術(shù)的96 例患者進(jìn)行隨訪，截至2013年5月1日共獲得符合條件的57 例術(shù)后復(fù)發(fā)病例資料。中位復(fù)發(fā)時(shí)間為12 個(gè)月，最長時(shí)間為27 個(gè)月，最短時(shí)間為5個(gè)月。

1.2 方法 回顧性分析上述確診的110 例胃癌患者的臨床病理資料，并進(jìn)行隨訪?；颊呔谖以航邮艹Ｒ?guī)治療，早期患者行胃癌根治術(shù)，不能手術(shù)的晚期患者給予常規(guī)順鉑、多西他賽、氟尿嘧啶類藥物化療。我院腫瘤實(shí)驗(yàn)室采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清CEA 水平(行胃癌根治術(shù)的患者為術(shù)前測(cè)得的數(shù)據(jù))，血清CEA 水平超過正常參考值(0 ～5 μg·L-1)上限為陽性。本院病理科對(duì)胃癌患者手術(shù)切除和(或)胃鏡獲得的組織常規(guī)行免疫組化染色，檢測(cè)Ki-67 蛋白的表達(dá)。 ＞10%腫瘤細(xì)胞核染色被認(rèn)為是Ki-67 陽性，≤10%腫瘤細(xì)胞核染色則視為Ki-67 陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。術(shù)前血清CEA 水平和腫瘤組織Ki-67 陽性率以及與臨床病理特征的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，兩者在胃癌組織中的相關(guān)性采用Spearman 等級(jí)資料相關(guān)分析;應(yīng)用Kaplan-Meier 法計(jì)算CEA 和Ki-67與患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的關(guān)系，并用Log rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血清CEA 水平和腫瘤組織中Ki-67 的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系 血清CEA 陽性率為37.27%(41/110)，Ki-67 陽性率為75. 45% (83/110)。血清CEA 水平與胃癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM 分期關(guān)系密切(P ＜0.05)，浸潤至肌層以上、淋巴結(jié)陽性、TNM 分期越高其陽性率越高，而與患者的年齡、性別無關(guān)(P ＞0.05)。腫瘤組織Ki-67 表達(dá)與胃癌浸潤深度關(guān)系密切(P ＜0.05)，隨著浸潤深度增加，Ki-67 陽性率增高;而與患者的年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和TNM 分期無關(guān)(P ＞0.05)。見表1。

2.2 CEA 和Ki-67 的相關(guān)性 血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 呈正相關(guān)性(r=0.27，P ＜0.05)。見表2。

2.3 血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 聯(lián)合檢測(cè)與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系 不同胃癌組織浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM 分期之間血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 陽性率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，隨著胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期遞增CEA 和Ki-67 雙陽性率逐漸增高。見表3。

2.4 術(shù)前血清CEA 水平和術(shù)后腫瘤組織Ki-67 表達(dá)與胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的關(guān)系 分別對(duì)57 例術(shù)后復(fù)發(fā)病例資料的術(shù)前血清CEA 水平和術(shù)后腫瘤組織Ki-67 表達(dá)陽性和陰性病例進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示:術(shù)前血清CEA 陽性和陰性組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.616，P =0.010)(圖1)，Ki-67陽性和陰性組患者的術(shù)后生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.632，P=0.001)(圖2)，兩者陽性組患者的復(fù)發(fā)時(shí)間均短于陰性組。通過以上復(fù)發(fā)時(shí)間的統(tǒng)計(jì)分析可以看出兩者的陽性組均比陰性組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大，可以推測(cè)血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 雙陽性與非雙陽性的患者同樣存在差異，即兩者雙陽性組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯要高。為驗(yàn)證上述推斷，進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)兩者均陽性的患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非雙陽性患者(χ2=9.093，P=0.003)(圖3)。應(yīng)用同樣的方法進(jìn)一步分析兩者雙陽性組與單一陽性組的術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)兩者雙陽性組的患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單一陽性組(χ2=5.612，P=0.018)(圖4)。

表1 血清CEA 水平和腫瘤組織Ki-67 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

表3 不同臨床病理特征患者血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 雙陽性的情況

圖1 血清CEA陽性組和陰性組術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間曲線

圖2 腫瘤組織Ki-67陽性組和陰性組術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間曲線

圖3 血清CEA 與腫瘤組織Ki-67雙陽性組與非雙陽性組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間曲線

圖4 血清CEA 與腫瘤組織Ki-67雙陽性組與單一陽性組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間曲線

3 討論

盡管近年來胃癌的診斷、治療手段有了很大的進(jìn)步，但總體上胃癌患者的預(yù)后仍然較差，總體5 a 生存率為20%左右，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5 a 生存率低于5%。另外，胃癌是一種異質(zhì)性疾病，不同患者對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后存在顯著差異。因此提高胃癌患者生存率的關(guān)鍵在于制定合理有效的個(gè)體化治療方案，在治療前對(duì)每例患者的預(yù)后及對(duì)治療的反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。目前評(píng)估胃癌患者的預(yù)后仍主要依靠腫瘤的分期、分級(jí)、組織學(xué)類型、分化程度及浸潤深度等因素。但迄今為止，仍然缺乏特異的判斷胃癌預(yù)后的指標(biāo)以供臨床上對(duì)胃癌患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)和制定進(jìn)一步的治療方案。因此，需要進(jìn)一步研究篩選可以預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。

CEA 是一種多糖蛋白復(fù)合物，屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，為常見的胃及結(jié)直腸癌的腫瘤標(biāo)志物。目前在臨床上主要用于消化道腫瘤患者的預(yù)后判斷和療效觀察以及術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)［3］。研究［4］表明，CEA 水平增高與胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其水平隨胃癌臨床分期的上升而升高。Li 等［5］通過對(duì)84 例胃癌患者進(jìn)行Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，CEA 與胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，且高水平CEA 患者預(yù)后差。Kim等［6］通過對(duì)胃癌患者的術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)血清CEA 可以監(jiān)測(cè)胃癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)。我們同樣發(fā)現(xiàn)血清CEA 水平與胃癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM 分期有關(guān)，并且血清CEA 陽性患者較陰性患者的生存期顯著縮短。提示血清CEA 可以作為預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)。但在臨床上，血清CEA 檢測(cè)的特異性不強(qiáng)，靈敏度不高，單獨(dú)檢測(cè)血清CEA 尚不能準(zhǔn)確判斷胃癌患者的預(yù)后。

Ki-67 是一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，存在于G1后期以及S、G2、M 期的所有細(xì)胞周期階段，是目前較肯定的核增殖標(biāo)志基因，由于其半衰期短，有絲分裂結(jié)束后迅速裂解，現(xiàn)被認(rèn)為是一種判斷細(xì)胞凋亡和增殖的有價(jià)值的標(biāo)志物，與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有密切的關(guān)系。有研究［7］認(rèn)為在腫瘤組織中Ki-67 表達(dá)越高，表明腫瘤細(xì)胞增殖越活躍提示腫瘤生長越快。近年來有許多關(guān)于Ki-67 表達(dá)與胃癌相關(guān)性的研究，但結(jié)論并不完全一致。一些研究［8］表明Ki-67 與胃癌的分化程度、腫瘤大小、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，是一種有意義的預(yù)后指標(biāo)。但也有研究［9］認(rèn)為，Ki-67表達(dá)僅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、浸潤深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期無關(guān)。另外，Ki-67 表達(dá)水平與胃癌患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存及總生存的關(guān)系國內(nèi)外均較少見報(bào)道，其意見也尚不統(tǒng)一。Oshima 等［10］對(duì)70 例胃癌進(jìn)行Ki-67 的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Ki-67 表達(dá)與胃癌預(yù)后無關(guān)。但一些研究［11］發(fā)現(xiàn)Ki-67高表達(dá)的胃癌患者生存率較低。本研究結(jié)果提示，Ki-67 表達(dá)與胃癌浸潤深度密切關(guān)系，而與患者的年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和TNM 分期無關(guān);Ki-67 陽性患者較陰性患者的生存期顯著縮短。提示Ki-67 或許可成為胃癌患者的一種預(yù)后指標(biāo)。

目前尚沒有關(guān)于血清CEA 與腫瘤組織Ki-67 是否相關(guān)以及聯(lián)合檢測(cè)2 種指標(biāo)對(duì)胃癌預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的研究。本研究通過對(duì)胃癌患者血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 的臨床檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn):血清CEA 水平和腫瘤組織Ki-67 表達(dá)呈正相關(guān)性;血清CEA 和腫瘤組織Ki-67 雙陽性與否與胃癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM 分期有關(guān)，浸潤至肌層以上、淋巴結(jié)陽性、TNM 分期越高其雙陽性率越高，且兩者雙陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。兩者聯(lián)合檢測(cè)更有利于判斷胃癌患者的預(yù)后，對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)意義。

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