孫德榮 陳繼旺 孫立秋

1.大慶市第二醫(yī)院感染科, 黑龍江大慶 163461； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腎內(nèi)科, 黑龍江哈爾濱 150086

人感染乙型肝炎病毒后，可產(chǎn)生多種不同結(jié)局，如無癥狀病毒攜帶、慢性肝炎、肝硬變、肝癌。慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制乙肝病毒（HBV），減輕肝臟炎癥，預(yù)防肝纖維化、肝功能失代償、肝細胞性肝癌的發(fā)生，從而最終延長患者的生存期[1]。目前針對乙肝病毒感染尚無特異治療藥物，治療方案主要是抗病毒和抗纖維化治療，其中干擾素和核苷類似物為一線抗病毒治療藥物，其抗病毒治療效果以取得公認，但肝纖維化的治療卻缺少有效的治療藥物。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，相同病毒基因型、相同臨床表現(xiàn)的人群，在抗病毒治療取得應(yīng)答后，肝臟纖維化指標(biāo)的改善卻不盡相同，同時慢性肝臟炎癥使肝組織的血液循環(huán)受炎癥的影響而不暢，導(dǎo)致肝細胞因缺乏營養(yǎng)而破壞，從而引起肝纖維組織增生。如果在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，加用改善肝臟微循環(huán)的藥物，可能會對肝臟纖維化指標(biāo)改善有所影響，延緩病情進展。恩替卡韋為具有強效抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，且耐藥率低，是國內(nèi)外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南一致推薦的CHB抗病毒治療一線藥物之一，復(fù)方丹參片也具有明顯的活血化瘀，保護肝細胞膜的作用，該研究選擇2012年1月—2012年12月大慶市第二醫(yī)院門診及住院患者為研究對象，采用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片為治療方案，探討其對肝纖維化指標(biāo)的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇連續(xù)接受抗病毒治療的104 例慢性乙型肝炎患者作為研究對象。全部病例的臨床診斷均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準[2]。病例隨機分為治療組和對照組。治療組54 例，其中男34 例，女20 例，年齡24～60 歲，平均(42.81±17.4)歲。對照組50 例，其中男30 例，女20 例，年齡22～59 歲，平均(41.31±15.4)歲。主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹、肝區(qū)不適。兩組在性別、年齡、臨床表現(xiàn)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。肝纖維化指標(biāo)(血清透明質(zhì)酸HA、層粘連蛋白LN、Ⅳ型膠原Ⅳ-C、Ⅲ型前膠原PCⅢ)至少2 項升高。排除標(biāo)準為妊娠期、哺乳期、失代償性肝硬化，無精神病史、癲癇、惡性腫瘤、有癥狀的心臟病，無吸毒或酗酒史等，研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 治療方法

對照組：單一口服恩替卡韋0.5 mg、1 次/d，療程24 周；治療組：在對照組基礎(chǔ)上加服復(fù)方丹參片0.96 g，口服3 次/d，療程24周。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

觀察惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀、體征。每2～4 周檢測1 次。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)。分別于治療前和治療24周后，放射免疫法各檢測1 次血清肝纖維化指標(biāo)(LN，HA，Ⅳ-C、PCIII)(由羅氏Lightcycle 基因熒光定量分析儀檢測)。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 13.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差(±s)表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀、體征治療改善情況

兩組治療前癥狀、體征比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均好轉(zhuǎn)，治療組較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床癥狀、體征治療改善情況[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能比較

兩組治療前肝功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組肝功能指標(biāo)均降低，但治療組較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組肝功能比較[（μg/L)，（±s）]

表2 治療前后兩組肝功能比較[（μg/L)，（±s）]

注：治療前后肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)兩組比較，P>0.05。

治療組對照組t P治療組對照組t P組別治療前治療后觀察時間123.4±41.4 116.2±39.4 0.142>0.05 36.5±11.4 37.4±10.5 0.145>0.05 ALT 110.4±28.4 110.6±27.5 0.156>0.05 58.3±13.6 40.0±9.6 0.134>0.05 180.5±74.2 190.4±78.6 0.189>0.05 60.4±21.3 61.6±11.3 0.178>0.05 AST GGT

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療前肝纖維化指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C 比較均顯著性下降，但治療組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)比較[（μg/L)，（±s）]

表3 治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)比較[（μg/L)，（±s）]

注：兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)好轉(zhuǎn)比較，P<0.05。

治療組對照組t P組別治療前治療后治療前治療后觀察時間281.±111.4 76.5±51.4 271.2±79.3 230.4±50.5 HA 138.6±38.1 66.3±18.6 148.6±77.5 110.6±23.6 3.852<0.05 LN 126.5±75.2 70.4±21.2 112.4±60.6 91.6±22.3 5.675<0.05 175.6±48.1 100.±32,.4 180.6±58.3 158.7±50.2 5.121<0.05Ⅳ-C PC-Ⅲ

3 討論

慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化主要是乙肝病毒長期損害肝細胞，使肝纖維組織增生所致后一種不可逆轉(zhuǎn)的病變。其中肝星狀細胞(hepaticstellate cell，HSC)激活，活化的HSC 可促進細胞外基質(zhì)的合成而導(dǎo)致肝纖維化是主要的致病機制。早期的肝纖維化是可逆的，后期假小葉形成則是不可逆的。所以對肝纖維化階段的治療是極其重要的，因此，在積極抗病毒治療同時，需聯(lián)合應(yīng)用藥物修復(fù)肝細胞，減輕肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成、促進膠原降解進行治療[2]。病人病情惡化是乙肝病毒在肝細胞內(nèi)活躍復(fù)制與肝細胞損傷的結(jié)果,因此對于肝纖維化的患者抗病毒治療仍是重點，我國上市的抗病毒藥物主要有干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定，經(jīng)過臨床驗證，其中恩替卡韋抗病毒能力強、耐藥率低及不良反應(yīng)少,但單用恩替卡韋抗肝纖維化作用仍有限,部分治療患者最終仍然發(fā)展為肝硬化，復(fù)方丹參在中藥中具有極好的改善肝臟微循環(huán)，臨床研究證實它也具有抗肝纖維化的作用,二者聯(lián)合應(yīng)用在抗肝纖維化方面可能會顯示出一定的優(yōu)勢。

該研究對104 例慢性乙肝肝纖維化的病人進行研究，在研究中發(fā)現(xiàn)：癥狀好轉(zhuǎn)（治療組∶對照組）：乏力(74.1%:76.0%）；惡心、嘔吐（92.3% ：92%)，腹脹（88.9%：84.0%）；肝區(qū)不適（79.6%：82.0%）；納差(96.3%：90.0%）。治療組在治療前（HA:281.3±111.4 ；LN: 138.6±38.1； Ⅳ-C:126.5±75.2；PC-Ⅲ:175.6±48.1）； 治療后(HA:76.5±51.4；LN：66.3±18.6； Ⅳ-C:70.4±21.2 ；PC-Ⅲ：100.5±32.4）.對照組病人在臨床癥狀與肝功能恢復(fù)上與治療組相對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可以證實恩替卡韋在快速抑制病毒復(fù)制的同時能夠明顯的改善肝臟功能和臨床癥狀，但研究也發(fā)現(xiàn)，治療組54 例病人肝纖維化指標(biāo)均明顯下降，而對照組50 例病人的肝纖維化指標(biāo)的恢復(fù)上較治療組有一定差異，其中四項肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)幅度均低于治療組，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，似乎可以認為恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參對肝組織纖維化具有明顯的改善作用。

恩替卡韋是一種新型的核苷類抗病毒藥物，其作用機理是對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，通過與HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，起到抑制病毒復(fù)制的作用[3-7]。徐京杭[8]等對220 例HBeAg 陽性CHB 患者研究顯示，恩替卡韋與恩替卡韋分散片兩組患者的ALT 復(fù)常率均隨著療程延長而升高(P<0.05)，但兩組各時間點的ALT 復(fù)常率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明恩替卡韋具有明顯的肝功能復(fù)常作用，其220 例病人肝功均明顯恢復(fù)，該研究結(jié)果與之相似，104 例病人肝功也均明顯恢復(fù)，但是治療組與對照組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），同樣說明恩替卡韋具有明顯的肝功能復(fù)常作用。研究結(jié)果證實恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片在恢復(fù)肝臟功能方面與單用恩替卡韋組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），所以單純恢復(fù)肝臟功能可以不采用聯(lián)合治療的方案，但是該研究的病例樣本量不足，尚不能指導(dǎo)臨床具體的個性化治療的方案的制定。

血清肝纖維化指標(biāo)可以在一定程度上反應(yīng)肝組織肝纖維化程度，由于無創(chuàng)傷、檢測方便，目前是肝活檢以外對肝纖維化程度檢查的主要化驗指標(biāo)，但是其受多種因素的影響，不能完全替代肝組織活檢。郭巧德等認為肝纖維化應(yīng)是肝久病入絡(luò)，氣虛、血瘀、邪毒共同作用的結(jié)果。而復(fù)方丹參片具有理氣止痛、活血化瘀的功效，他們研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參在抗肝纖維化作用方面也有明顯的效果，認為復(fù)方丹參通過改善病變肝臟的微循環(huán)，增加肝細胞的血流灌注和供氧，從而能抑制成纖維細胞的形成與增殖，減少肝內(nèi)膠原纖維沉積，有效阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[9]。該研究結(jié)果證實，54 例聯(lián)合治療的病人肝纖維化四項指標(biāo)恢復(fù)的幅度明顯高于50 例單用恩替卡韋的病人，說明復(fù)方丹參在治療中起到了很大的作用，可以認為二者聯(lián)合應(yīng)用是一種有效的治療方案。

該項研究仍有很多不足之處： 未對研究對象進行肝組織活檢和超聲檢查，從而使實驗的結(jié)果有一些不確定性，而且未將HBVDNA 載量作為觀察指標(biāo)，使實驗數(shù)據(jù)不夠完善，并且一些臨床資料可能也不夠完善，導(dǎo)致選擇上的偏倚，對實驗結(jié)果造成影響，我們將在以后的實驗中將這些因素考慮進去，不斷完善。該研究對復(fù)方丹參抗肝纖維化的機制闡述不清，在將來的實驗中，我們還要對復(fù)方丹參抗肝纖維化的機制做進一步研究探討，從機理上闡述這種治療方案的可行性。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片治療組在肝纖維化指標(biāo)改善明顯優(yōu)于單用恩替卡韋組，提示聯(lián)合用藥可以阻斷肝纖維化的形成與發(fā)展，具有一定的臨床實用價值，在以后的研究中，我們會進一步探討其作用機理，為結(jié)果的準確性提供理論依據(jù)，由于肝纖維化的防治是一個長期的過程，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片的遠期療效，尚需進行大樣本、更長療程的研究進一步闡明。

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