張憲亮，徐 波，季 瀏，余 鋒，孫立巖

運動通過調(diào)控β淀粉樣蛋白防治阿爾茨海默病的可能分子機制

張憲亮，徐 波，季 瀏，余 鋒，孫立巖

阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，Aβ的過量表達及異常堆積是其發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。本文以β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說為線索，闡述了α，β，γ分泌酶對Aβ生成的調(diào)節(jié)、不同形態(tài)Aβ的毒性以及Aβ毒性作用機制。不管是自主運動還是被動運動，中低強度有氧耐力運動均可通過抑制Aβ產(chǎn)生、促進其清除以及抑制其神經(jīng)毒性作用來預(yù)防與緩解AD，但其具體分子生物學(xué)機制不甚清楚。因此還探討了運動如何通過調(diào)節(jié)α，β，γ分泌酶之間的平衡抑制Aβ的產(chǎn)生；運動如何通過胞外降解、胞內(nèi)吞噬、轉(zhuǎn)運清除等途徑促進Aβ清除；運動如何通過調(diào)控機體抗氧化能力、抗炎性反應(yīng)、細胞凋亡等來抑制Aβ神經(jīng)毒性。但抗阻運動對緩解AD病癥是否仍具有積極意義，目前仍無相關(guān)動物實驗證實。自噬是一種溶酶體依賴性降解代謝機制，在AD的發(fā)病進程中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過激活自噬可增強可溶性或纖維狀A(yù)β的清除，但運動能否通過調(diào)控自噬水平促進腦內(nèi)Aβ清除，也是今后需要解決的重要問題之一。

阿爾茨海默??；β淀粉樣蛋白；自噬

阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，簡稱AD）是一種以β淀粉樣蛋白（amyloid-β，簡稱Aβ）和tau蛋白異常磷酸化為特征的漸進性神經(jīng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，AD中β淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid β-protein precursor，簡稱APP）水解紊亂造成Aβ積聚，是造成AD的主要原因。目前，我國AD患者約600余萬人，AD已經(jīng)成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)亟待解決的重要問題，但是目前尚無治療AD的特效藥物。研究發(fā)現(xiàn)，運動對預(yù)防、緩解AD具有一定的作用，但其機制尚不清楚。本文對Aβ的產(chǎn)生、清除及其毒性機制進行綜述，并從以上3個角度探討運動對Aβ的調(diào)節(jié)作用。

1 Aβ的產(chǎn)生、結(jié)構(gòu)及神經(jīng)毒性機制

Aβ是由APP在蛋白水解酶的作用下水解產(chǎn)生的蛋白片段。APP首先在β分泌酶的作用下，斷裂APP671與APP672之間的肽鍵，形成sAPPβ和C99，C99在γ分泌酶的作用下繼續(xù)分解形成Aβ和AICD，此途徑產(chǎn)生的Aβ具有很強的神經(jīng)毒性作用。APP在α分泌酶的作用下，斷裂Aβ序列內(nèi)lys16-leu17位點的肽鍵，破壞Aβ結(jié)構(gòu)，抑制Aβ產(chǎn)生。Aβ主要存在Aβ40和Aβ42兩種形式，其中，Aβ42毒性最強，可誘發(fā)病理過程中各級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致AD產(chǎn)生。Aβ40和Aβ42均經(jīng)歷了從可溶性Aβ到不溶纖維狀A(yù)β的轉(zhuǎn)變[1]。

正常情況下，Aβ的產(chǎn)生和降解處于動態(tài)平衡狀態(tài)；病理條件下，APP的2條水解途徑出現(xiàn)異常，Aβ含量顯著增加，達到正常值的4～10倍。Aβ濃度過高誘導(dǎo)神經(jīng)細胞產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致活性氧（reactive oxygen species，簡稱ROS）增加，過量的ROS引發(fā)神經(jīng)細胞氧化應(yīng)激損傷，造成抗氧化系統(tǒng)受損，細胞膜結(jié)構(gòu)改變，膜功能出現(xiàn)障礙等。一方面，自由基與多不飽和脂肪酸作用，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致Ca2+大量內(nèi)流，抑制Na+-K+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase，導(dǎo)致ATP異常活躍，引發(fā)神經(jīng)元損傷；另一方面，自由基可導(dǎo)致線粒體DNA損傷，降低細胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，簡稱COX）活性，導(dǎo)致細胞色素c釋放和半胱胺酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）活化，誘發(fā)細胞凋亡。OHYAGI等[2]研究發(fā)現(xiàn)，Aβ還可以直接增加p53含量、轉(zhuǎn)錄活性及穩(wěn)定性，促使細胞色素c釋放，誘發(fā)細胞凋亡。另外，Aβ積聚還可以激活小膠質(zhì)細胞，分泌大量炎癥因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，如白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶（TNF-α）等，引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)元損傷[3]。

2 運動對Aβ的影響

ADLARD等[4]發(fā)現(xiàn)，1月齡TgCRND8轉(zhuǎn)基因AD雌性小鼠在進行5個月自主跑輪運動后，Aβ斑塊、Aβ40和Aβ42蛋白表達均降低，其學(xué)習(xí)記憶能力增強。WANG等[5]發(fā)現(xiàn)，采用2月齡C57BL/6小鼠通過側(cè)腦室注射Aβ25-35法進行AD造模，12天自主跑輪運動顯著改善了AD小鼠空間記憶能力的損害。HYUN等[6]發(fā)現(xiàn)，以13月齡NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD小鼠為研究對象，強度為13 m/min、為期16周的跑臺訓(xùn)練可顯著降低小鼠腦內(nèi)Aβ42水平，抑制凋亡相關(guān)因子表達，上調(diào)BDNF、GLUT-1蛋白表達，促進SOD-1、HSP-70、GRP-78等蛋白表達。LIU等[7]發(fā)現(xiàn)，在選用3月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠進行為期5個月、45%～55%VO2max的跑臺訓(xùn)練時，跑臺運動可顯著抑制其AD病癥，減少Aβ沉積。綜上，不管是自主運動還是被動運動，中低強度的有氧耐力運動可以減少Aβ沉積，有效緩解AD發(fā)病進程，但其具體生物學(xué)機制尚不清楚。本文將從運動減少Aβ產(chǎn)生、促進Aβ清除、抑制Aβ毒性作用3個方面進行探討。

2.1 運動減少Aβ的生成

APP在β，γ分泌酶的共同酶切下形成Aβ，而在α，γ分泌酶的雙重裂解下抑制Aβ產(chǎn)生。因此，α，β和γ分泌酶表達及活性的平衡在Aβ生成中起重要作用，是抑制Aβ堆積的重要靶點。運動訓(xùn)練對Aβ水平的調(diào)節(jié)是否通過改變α，β和γ分泌酶表達及活性來完成的呢？

YU等[8]發(fā)現(xiàn)，8周跑臺運動（v=0.9 km/h）降低了腹腔注射D半乳糖造模AD大鼠的Aβ42水平，同時促進了ADAM10 mRNA（α分泌酶）表達，且抑制了BACE1 mRNA（β分泌酶）表達。KANG等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，12周跑臺運動（v=12 m/min）降低24月齡PS-2轉(zhuǎn)基因鼠β分泌酶水平，減少Aβ42沉積。說明，運動可通過提高α分泌酶水平和抑制β分泌酶水平來抑制Aβ生成，其生物學(xué)機制可能與適宜的體育運動可通過激活A(yù)MPK，從而下調(diào)β分泌酶表達有關(guān)[10]。同時，還可能與運動通過激活Sirt1蛋白表達從而促進α分泌酶活性[11]，促使APP水解途徑向非Aβ途徑轉(zhuǎn)移，減少Aβ生成有關(guān)。

γ分泌酶既參與APP水解途徑，又參與非APP水解途徑，是研究AD的一個重要靶點，但關(guān)于γ分泌酶的研究仍存在爭議。XU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，6周自主跑輪運動結(jié)合抗氧化治療對APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠海馬內(nèi)γ分泌酶蛋白表達的影響不明顯。但本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)，8周的跑臺運動（v=0.9 km/h）上調(diào)ADAM10 mRNA的表達，下調(diào)BACE1 mRNA、PS1mRNA（γ分泌酶）的表達，減少Aβ的生成[13]。以上研究結(jié)果不一致，其原因可能是：（1）運動方式不同，前者在有氧訓(xùn)練的基礎(chǔ)上結(jié)合抗氧化治療，抗氧化治療可能會干預(yù)運動訓(xùn)練的效果；（2）所選AD模型不同，后者采用腹腔注射D-半乳糖造AD模型，并不能完全模擬AD癥狀；（3）指標所選檢測方法不同，γ分泌酶包括4個亞基：PS1、PS2、NCT和APH1，后者僅檢測了γ分泌酶中PS1的mRNA表達，并不能代表γ分泌酶蛋白表達及其活性的變化。

2.2 運動促進Aβ的清除

生成的Aβ未能及時清除是造成Aβ堆積的另一原因。Aβ清除主要包括胞外降解、胞內(nèi)吞噬、轉(zhuǎn)運清除和細胞自噬等方式，運動訓(xùn)練是否可以通過以上幾種方式清除Aβ呢？

Aβ胞外降解酶包括腦啡肽酶（neprilysin，簡稱NEP）、胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，簡稱IDE）等，經(jīng)質(zhì)譜分析，這些降解酶均含有多個Aβ分裂位點。MAESAKO等[14]研究發(fā)現(xiàn)，10周自主跑輪運動特異性上調(diào)高脂膳食的APP轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)NEP表達，顯著降低其Aβ沉積。LAZAROV等[15]也發(fā)現(xiàn)，5個月自主跑輪運動增強了APP/PS轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)NEP活性，降低Aβ水平，其原因可能是運動調(diào)節(jié)NEP上游分子或在翻譯后水平調(diào)節(jié)NEP表達，但具體生物學(xué)機制仍需進一步研究。運動降低Aβ水平不但與NEP有關(guān)，也可能與IDE的表達有關(guān)[16]，運動可以通過增強胰島素敏感性，上調(diào)IDE活性，降低Aβ的水平[17]。

在AD腦中，小膠質(zhì)細胞可以選擇性吞噬原纖維狀A(yù)β，調(diào)節(jié)Aβ水平。AMBREE[18]等研究發(fā)現(xiàn)，長期自主跑輪運動減少了Aβ沉積，增加了小膠質(zhì)細胞數(shù)量，激活其吞噬功能。KE等[19]發(fā)現(xiàn)，5周跑臺運動可以激活A(yù)PP/PS轉(zhuǎn)基因鼠小膠質(zhì)細胞，減少Aβ肽水平，但不能降低Aβ沉積，推測其原因可能與運動后ATP變化有關(guān)。

促進Aβ從腦內(nèi)向血液流出、抑制Aβ從血液向腦內(nèi)流入是減少腦內(nèi)Aβ水平的重要手段。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（Low-density lipoprotein receptor-related protein-1，簡稱LRP-1）是血腦屏障轉(zhuǎn)運重要受體，近來研究表明，LRP-1調(diào)節(jié)了AD腦中Aβ的清除[20]。目前為止，關(guān)于運動調(diào)節(jié)LRP的研究并不多，研究人員僅研究了運動后血液及肝臟內(nèi)的LRP增多[21]，其機制可能為運動提高肝臟內(nèi)過氧化物體增值活化受體α（peroxisome proliferator-activivated receptor α，簡稱PPAR α）的轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平，PPAR α誘導(dǎo)LRP的表達[22]，而關(guān)于運動對AD腦內(nèi)血腦屏障及腦細胞表面LRP影響的研究仍是空白。

自噬（autophagy）是進化上高度保守的，溶酶體依賴性降解代謝機制，通過清除和降解細胞內(nèi)受損細胞器、細胞毒性蛋白等維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和提供細胞代謝所必須的底物。近來很多學(xué)者將研究重點放在自噬與AD的關(guān)系上，發(fā)現(xiàn)自噬是清除Aβ積聚的一個關(guān)鍵途徑。研究證實，雷帕霉素可以抑制mTOR，從而激活自噬水平，增強可溶性或纖維狀A(yù)β的清除，改善AD模型鼠學(xué)習(xí)記憶能力的下降[23]。同時有研究也發(fā)現(xiàn)，運動可以提高Bcl-2轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)自噬水平[24]，但是運動是否通過提高AD腦內(nèi)自噬水平來促進Aβ清除、緩解AD仍需研究證實。

2.3 運動抑制Aβ的神經(jīng)毒性

Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[25]、炎癥反應(yīng)[3]、細胞凋亡[2]等是造成神經(jīng)元損傷、認知功能下降的主要原因。運動可以改善海馬神經(jīng)元認知功能損害，其機制為運動抑制了AD腦內(nèi)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細胞凋亡等。

FELICE等[25]研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可以結(jié)合NMDA-R的NR1亞單位，激活NMDA-R，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+紊亂，刺激ROS。而適宜的運動可以通過提高機體抗氧化能力增強線粒體供能，抑制ROS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。一種觀點認為，運動可以通過增強海馬內(nèi)抗氧化酶活性，抑制ROS水平[26]；另一觀點認為，運動減少了氧化應(yīng)激的標記性蛋白——活性羰基衍生物（reactive carbonyl derivatives，簡稱RCD）的表達，下調(diào)羰基衍生物表達，抑制AD發(fā)展[27]。同時，還有觀點認為，運動可以上調(diào)海馬內(nèi)線粒體膜上解耦聯(lián)蛋白（uncoupling protein-2，簡稱UCP2），抑制ROS的生成[28]；AD腦內(nèi)Aβ也可以引起炎癥反應(yīng)，擾亂神經(jīng)元功能[3]；3個月跑臺運動（12 m/min或19 m/min）可以通過抑制AD腦內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α來提高認知能力，改善海馬功能[29]。

而且，運動可以抑制Aβ異常沉積引起的細胞凋亡，改善海馬功能的損害。HYUN等[7]發(fā)現(xiàn)，選用NSE/APPsw轉(zhuǎn)基因AD鼠作為研究對象，強度為13 m/min、為期16周的跑臺運動逆轉(zhuǎn)了AD鼠腦內(nèi)細胞色素C、caspases-9、caspases-3表達的上調(diào)，抑制了腦功能損傷。一方面，運動可以通過上調(diào)Bcl-2表達或Bcl-2/Bax比值，抑制caspases級聯(lián)反應(yīng)；另一方面，也可以通過抑制p53基因，抑制細胞凋亡。同時，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycation end product，簡稱RAGE）、P75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體可以與Aβ結(jié)合促進細胞凋亡，而運動可以抑制RAGE表達，抑制細胞凋亡。

3 小結(jié)與展望

Aβ生成及存在的多種狀態(tài)都會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，Aβ生成與清除的動態(tài)平衡，以及抑制Aβ神經(jīng)毒性在AD治療過程中起了重要作用。運動訓(xùn)練作為一種特殊的干預(yù)方式，可能通過減少Aβ生成、促進Aβ清除、抑制其神經(jīng)毒性等預(yù)防和延緩AD發(fā)病進程。但目前體育科學(xué)與運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)有關(guān)Aβ與阿爾茨海默病的研究還較少，還有很多生物學(xué)機制尚不清晰。如中低強度有氧耐力運動可有效緩解AD，但抗阻運動對于緩解AD病癥是否仍具有積極意義呢？其生物學(xué)機制又是什么呢？多種運動模式對AD產(chǎn)生的作用影響是否優(yōu)于單一運動模式？細胞自噬與AD發(fā)生之間存在密切關(guān)系，那么運動訓(xùn)練預(yù)防和緩解AD是否是通過調(diào)控細胞自噬發(fā)生而實現(xiàn)的呢？Aβ異常堆積可引發(fā)線粒體結(jié)構(gòu)與功能異常，導(dǎo)致ROS及細胞色素C的大量釋放，適宜的體育運動能否通過增強線粒體自噬來吞噬受損線粒體，緩解AD癥狀呢？相信這些問題的解決將有助于人們更加充分地熟知運動狀態(tài)下，Aβ與阿爾茨海默病之間的生物學(xué)關(guān)系，并為以后通過運動訓(xùn)練的方法預(yù)防和緩解阿爾茨海默病的發(fā)生提供理論上的依據(jù)。

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Possible Molecular Mechanism of Exercise Prevent Alzheimer's Disease by Regulating β-amyloid

ZHANG Xianliang，XU Bo，JI liu，YU Feng，SUN Liyan
（Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention，Ministry of Education，East China Normal University，Shang?hai 200241，China）

Alzheimer's disease（AD）is a common neurodegenerative disorder.The excessive expression and abnormal aggregation of amyloid-β peptide has been regarded as one of the main causes leading to development of Alzheimer’s disease.Based on amyloid-β cascade hypothesis，we expounded the regula?tion of α-，β-，γ-secretases in amyloid-β generation；reviewed the neurotoxicity of different aggregation states and toxicity mechanism of amyloid-β.Wheth?er voluntary exercise or forced exercise，low intensity aerobic exercise could prevent from Alzheimer's disease by regulating amyloid-β，however，the mecha?nism was not clear.Therefore，this paper discussed that exercise inhibited amyloid-β generation by regulating α-，β-，γ-secretases；exercise promoted amy?loid-β elimination with degradation，phagocytosis and clearance；exercise refrained amyloid-β neurotoxicity by regulating antioxidant，Anti-inflammation and apoptosis.However，there was no animal experiment that resistance exercise could play a positive effects to AD.Autophagy plays an important role in de?velopment of AD.Activation of autophagy could clear more soluble or fibrous amyloid-β.However，whether could autophagy suspend AD following exercise，which is a research emphasis in the future?

Alzheimer's disease；amyloid-β；autophagy

2013-10-12；

2014-01-18；錄用日期：2014-01-19

國家自然科學(xué)基金項目（項目編號：31371204）

張憲亮（1987-），男，山東德州人，在讀博士研究生，研究方向為體育學(xué)習(xí)與身心健康。

華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院“青少年健康評價與運動干預(yù)”教育部重點實驗室，上海200241。

G 804.5

A

1005-0000（2014）01-006-04