邱波，劉細平，劉祖華

（株洲中心醫(yī)院腫瘤科，株洲 412000）

胃癌發(fā)生于胃部上皮組織，是最常見的惡性腫瘤之一，在全球癌癥相關死因中位居第2位，已成為嚴重危害人類健康的重大疾?。?］。近年來隨著一些新的化療藥物和方案不斷問世，胃癌的治療取得了很大進展，奧沙利鉑作為第3代鉑類廣譜抗癌藥，通過抑制DNA的合成與復制，產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性。雖然細胞毒性化療藥物在晚期胃癌的治療中占有重要地位，但原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥仍是導致胃癌治療失敗的主要原因。同時，常規(guī)化療由于毒性的限制，不能無限制地加大劑量和增加藥物［2］。研究［3］表明，重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）可與化療藥物起協(xié)同或加強作用。因此，筆者對2011年2月～2013年1月收入我院晚期胃癌患者進行了前瞻性隨機對照臨床研究，觀察rmhTNF聯(lián)合奧沙利鉑化療治療晚期胃癌的臨床療效和毒副反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將2011年2月～2013年1月經(jīng)病理學檢查證實為晚期胃癌的83例患者納入本研究，其中男62例，女21例，平均年齡54歲；臨床分期Ⅳ期，東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～2分，預計生存期≥3個月；治療前心功能、肝腎功能和血常規(guī)正常；所有患者均無化療禁忌。

1.2 方法

按照數(shù)字隨機法分為rmhTNF聯(lián)合化療組42例和奧沙利鉑常規(guī)化療組41例。奧沙利鉑常規(guī)化療組給予FOLFOX7方案：第1天，奧沙利鉑130 mg／m2，加入5% 葡萄糖液靜脈滴注4h，亞葉酸鈣注射液200mg／m2，靜脈滴注2h，繼之給予5－Fu 400mg／m2靜脈推注，最后5－Fu 2 400mg／m2持續(xù)靜滴，全過程約46h；rmhTNF聯(lián)合化療組在奧沙利鉑常規(guī)化療組基礎上于每個周期的第3～7、10～14天另行肌肉注射rmhTNF 400萬IU／m2。上述方案每2w重復為1個周期，至少使用2個周期。采用輔助支持療法治療化療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥，給予5－羥色胺受體拮抗劑預防胃腸道反應，Ⅱ°以上中性粒細胞減少者使用粒細胞集落刺激因子治療。

1.3 評定標準

在治療中每2個周期按RECIST標準評定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），以CR＋PR計算總有效率（RR），以CR＋PR＋SD計算疾病控制率（DCR）。根據(jù)Karnofsky評分標準對生活質量進行評價。毒副反應按WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性標準分0～4級評定。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 總有效率比較

兩組療效比較，聯(lián)合化療組CR 7例、PR 28例、SD 3例、PD 4例；常規(guī)化療組CR 1例、PR 25例、SD 4例、PD 11例，RR分別為83.33%和63.41%，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.226，P＝0.040）；DCR分別為90.48%和73.17%，兩組DCR比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.196，P＝0.041）（見表1）。

2.2 生活質量評價

治療后rmhTNF聯(lián)合化療組評價KPS評分略高于治療前，說明聯(lián)合化療組患者總體體力狀態(tài)有所改善，而常規(guī)化療組KPS評分比治療前略有下降（見表2）。

表1 兩組總有效率比較［n（%）］

表2 兩組生活質量評價比較［n（%）］

表3 兩組毒副反應比較

2.3 毒副反應

83例患者全部可評價毒副反應（見表3）：聯(lián)合治療組發(fā)生貧血、白細胞及血小板減少、惡心嘔吐等毒副反應的程度與常規(guī)化療組比較，差異無統(tǒng)計學意義，而發(fā)熱、感冒樣癥狀、骨肌肉疼痛、畏冷寒戰(zhàn)、注射部位疼痛及紅腫硬結的發(fā)生率明顯高于常規(guī)化療組，且差異具有統(tǒng)計學意義，但此不良反應均為Ⅰ°～Ⅱ°，患者均可耐受。試驗過程中未發(fā)現(xiàn)與rmhTNF相關的肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖、血壓等異常。

3 討論

TNF是一種具有廣泛生物活性的細胞因子，對多種腫瘤細胞株及移植瘤模型具有較好的抑制作用［4］。TNF－α可作用于腫瘤細胞并調控 NF－kB信號通路，導致腫瘤細胞凋亡，同時可逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性，增強腫瘤細胞對化療的敏感性及免疫效應細胞對腫瘤細胞的殺傷作用［5，6］。TNF－α／DOX聯(lián)合使用，可抑制多藥耐藥細胞株 MCF－7／Adr細胞內(nèi)抗凋亡因子p21的活性，有效誘導caspase－8分泌，提高 MCF－7／Adr多藥耐藥細胞的細胞毒效應［7］；Ando等［8］研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼獲得性耐藥細胞系 PC－9／ZD－2001對 TNF－α具敏感性，得出TNF－α可能對一部分吉非替尼獲得性耐藥的非小細胞肺癌有效；然而大劑量應用TNF可產(chǎn)生嚴重毒副反應，小劑量應用又難以達到治療效果，如何在提高TNF抗腫瘤活性的同時，降低其對組織器官的毒副作用成為TNF研究中的熱點課題。研究［9，10］表明，rmhTNF治療惡性心包積液、胸腹腔積液有效率分別為94.1%和89.4%，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應；rmhTNF可恢復肝癌細胞HepG2對阿霉素的敏感性［11］，rmhTNF聯(lián)合氟尿嘧啶、多柔比星、絲裂霉素化療治療晚期胃癌可提高患者的近期治療有效率，改善患者的一般狀況和生活質量［12］。采用rmhTNF聯(lián)合化療治療大腸癌的療效優(yōu)于單純化療組，且毒副反應無差別［13］。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類抗癌藥，可通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA合成，產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性，其水溶性是順鉑的8倍，與DNA結合速率比順鉑快10倍以上，且結合牢固。既往研究［14，15］大部分為單純使用化療方案治療晚期胃癌或使用化療同步放療作為輔助治療。近期研究［16，17］表明，TNF聯(lián)合奧沙利鉑可對人胃癌細胞株SGC－7901和BGC－823產(chǎn)生抑制增殖、促進凋亡的作用。

本研究結果顯示，采用rmhTNF聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌患者，RR和DCR分別為83.33%和90.48%，常規(guī)化療組分別為63.41%和73.17%，差異具有統(tǒng)計學意義；對兩組患者進行生活質量評價，發(fā)現(xiàn)治療后rmhTNF聯(lián)合化療組評價KPS評分略高于治療前，而常規(guī)化療組KPS評分比治療前略有下降，說明rmhTNF與奧沙利鉑等化療藥物具有協(xié)同增強效應，并且rmhTNF聯(lián)合化療有利于提高患者的總體體力和生活質量。TNF的毒副反應主要有發(fā)熱、寒戰(zhàn)和局部紅腫疼痛等［18］，本研究結果中，rmhTNF聯(lián)合化療組出現(xiàn)發(fā)熱42.86%，畏冷寒戰(zhàn)50.00%，注射局部疼痛73.81%，注射局部紅腫、硬結52.38%，均明顯高于常規(guī)化療組，感冒樣癥狀及骨肌肉疼痛發(fā)生率與常規(guī)化療組比較，差異有統(tǒng)計學意義，但上述不良反應均為Ⅰ°～Ⅱ°，患者可耐受；出現(xiàn)貧血、白細胞和血小板減少及惡心嘔吐等毒副反應的病例數(shù)和程度與常規(guī)化療組比較，差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，rmhTNF與化療聯(lián)合應用治療晚期胃癌可提高近期有效率，改善患者的體力狀況和生活質量，卻幾乎不增加毒性，為術后復發(fā)及不能手術切除的中晚期胃癌治療提供了新的手段，值得臨床進一步研究和推廣。

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