智俊娜，吳婷婷，趙本慧，陳丁丁，陸建偉

（1.中國(guó)藥科大學(xué)，南京 210009；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 210009）

在消化道腫瘤中，胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且其在癌癥相關(guān)死亡中位列第2［1］。而在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率和病死率位于首位［2］。雖然晚期胃癌是不可治愈的，但是規(guī)范的化療可緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，因此化療已成為晚期胃癌治療中必不可少的部分［3］。近年來(lái)新藥不斷涌現(xiàn)且組合成新的化療方案（以口服氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類或紫杉類為主），其客觀緩解率多已超過(guò)40%。為此，本研究旨在觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的療效以及毒副反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2012年9月～2013年11月，我科收治43例晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)性的胃癌患者，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)我院組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為不可手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性胃腺癌患者；2）年齡18～75歲，性別不限，可口服給藥；3）有客觀可測(cè)量腫瘤病灶；4）一般狀況采用行為狀態(tài)量表（Ckarnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；5）骨髓儲(chǔ)備及肝腎功能基本正常；6）無(wú)其他惡性腫瘤病史。其中男性30例，女性13例；年齡26～73歲，中位年齡57歲。分為兩組：替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組（OXA組）26例，初治26例，復(fù)治0例；替吉奧聯(lián)合多西他賽組（TXT組）17例，初治13例，復(fù)治4例。兩組的臨床分期、年齡、性別等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。

1.2 治療方法

OXA組：替吉奧膠囊：40mg／m2，口服，2次／d，第1～14天，3w為1周期；OXA：130mg／m2，靜滴，第1天，3w為1周期。TXT組：替吉奧膠囊：40mg／m2，口服，2次／d，第1～14天，3w 為1周期；TXT：60mg／m2，靜滴，第1天，3w 為1周期，至少完成2個(gè)周期。TXT組患者化療前1d開(kāi)始口服地塞米松7.5mg，2次／d，連服3d，進(jìn)行預(yù)處理，并常規(guī)予5－羥色胺Ⅲ亞型受體（5－HT3）拮抗藥止吐。定期查血常規(guī)和肝、腎功能，若治療中出現(xiàn)3／4級(jí)骨髓抑制，則使用細(xì)胞集落刺激因子（GCSF），必要時(shí)輸注紅細(xì)胞、血小板治療。若患者在口服替吉奧時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，給予對(duì)癥藥物治療，同時(shí)停止口服替吉奧，或病情進(jìn)展時(shí)，停止化療，最多接受6個(gè)周期。

表1 43例晚期胃癌患者的臨床病理特征

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每2個(gè)周期按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)判定近期療效，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率（RR）＝CR＋PR，疾病控制率（DCR）＝CR＋PR＋SD。毒副反應(yīng)按照美國(guó)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0（NCI－CTC 3.0）分為0～4級(jí)，每周期進(jìn)行評(píng)價(jià)。生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用KPS評(píng)分，顯著改善：增加≥20分，改善：增加≥10分，穩(wěn)定：增加＜10分，降低：減少≥10分，在化療前、化療進(jìn)展或化療結(jié)束時(shí)進(jìn)行評(píng)分。生活質(zhì)量改善率＝改善率＋穩(wěn)定率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

晚期胃癌42例患者，均至少完成2個(gè)化療周期，共160個(gè)周期，平均每個(gè)患者完成3.8個(gè)周期，其中TXT組1例患者因出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，無(wú)法評(píng)價(jià)療效。OXA組獲CR 0例，PR 15例，SD 6例，PD 5例，RR為57.7%，DCR為80.8%；TXT 組獲CR 0例，PR 4例，SD 6例，PD的為6例，RR為31.3% ，DCR 62.5%。OXA組的有效率高于TXT組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.096）（見(jiàn)表2）。

表2 治療晚期胃癌各化療方案的近期療效

2.2 毒副反應(yīng)

43例患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，以I～I(xiàn)I級(jí)為主（見(jiàn)表3）。TXT 組白細(xì)胞減少（94.1%）、口腔炎（35.3%）和便秘（76.5%）的總發(fā)生率明顯高于OXA組（73.1%、3.8%、38.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.019、0.006、0.015）；OXA 組的神經(jīng)毒性發(fā)生率（53.8%）顯著高于 TXT 組（17.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.018）（見(jiàn)表3）。

表3 治療晚期胃癌的毒副反應(yīng)情況

2.3 生活質(zhì)量

42例晚期胃癌患者治療后，OXA組KPS評(píng)分顯著改善0例，改善10例，穩(wěn)定11例，降低5例，改善率為38.5%；TXT組KPS評(píng)分顯著改善0例，改善6例，穩(wěn)定5例，降低5例，改善率為37.5%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.950）（見(jiàn)表4）。

表4 42例患者治療前后生活質(zhì)量改善情況

3 討論

替吉奧是第四代氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，是由替加氟 （Tegafur，F(xiàn)T－207）、吉美 嘧 啶 （Gimeracil，CDHP）和奧替拉西鉀（Oteracil Potassium，Oxo）以1∶0.4∶1摩爾比組成的復(fù)方制劑。替加氟口服吸收后經(jīng)肝微粒體的細(xì)胞色素P－450酶系作用而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，從而起到抗癌的作用；吉美嘧啶可通過(guò)抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD），延長(zhǎng)氟尿嘧啶的作用時(shí)間，提高療效；奧替拉西鉀通過(guò)抑制氟尿嘧啶磷酸化，減少胃腸道反應(yīng)［4］。替吉奧膠囊由于其方便、安全和良好等特點(diǎn)，被廣泛用于胃癌的一線治療［5］。

奧沙利鉑作為第三代鉑類，由于療效好，毒副反應(yīng)小，可耐受，被廣泛用于晚期胃癌治療。Koizumi等［6］研究表明替吉奧聯(lián)合順鉑（DDP）療效高于替吉奧單藥。日本推薦替吉奧聯(lián)合DDP為治療晚期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但很多患者因?yàn)镈DP毒副反應(yīng)大而終止治療。Montagnani等［7］的meta分析結(jié)果表明與聯(lián)合DDP相比，聯(lián)合OXA不僅可得到更高的生存效益，而且毒副反應(yīng)小，可以耐受，尤為適用于老年患者。Oh和Park等［8，9］報(bào)道了替吉奧聯(lián)合OXA治療晚期胃癌的有效率分別為53.7%和61%，常見(jiàn)的III～I(xiàn)V級(jí)毒副反應(yīng)分別為血小板減少（39%）、中性粒細(xì)胞減少（28%）和惡心嘔吐（12.2%）和腹瀉（4.9%）。

TXT是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥，可單藥或聯(lián)合其它抗腫瘤藥來(lái)治療多種腫瘤。Koizumi等［6，10］研究表明，TXT與氟尿嘧啶類藥物有協(xié)同作用，替吉奧聯(lián)合TXT比替吉奧單藥效率更高，分別為38.8%和26.8%；替吉奧聯(lián)合TXT中，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高（29.0%vs 4.5%，P＜0.05），但是患者可以耐受。Yoshida等［11］報(bào)道了替吉奧聯(lián)合TXT治療晚期胃癌的有效率為56.3%，發(fā)生率較高的III～I(xiàn)V級(jí)毒副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（58.3%）和白細(xì)胞減少（41.7%）。

本研究應(yīng)用替吉奧分別聯(lián)合OXA和TXT治療晚期胃癌，其近期有效率分別是57.7%和31.3%，疾病控制率分別為80.8%和62.5%，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相近。在毒副反應(yīng)方面，兩組多以I～Ⅱ級(jí)為主，均無(wú)Ⅳ度骨髓抑制、肝腎損害等嚴(yán)重毒副反應(yīng)，患者均可耐受。TXT組白細(xì)胞減少、口腔炎和便秘的總發(fā)生率明顯高于OXA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OXA組的神經(jīng)毒性發(fā)生率（53.8%）顯著高于 TXT 組（17.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合OXA治療晚期胃癌與替吉奧聯(lián)合TXT相比，療效相當(dāng)，毒副反應(yīng)TXT組略高于OXA組。但由于多西他賽組病例較少，使結(jié)果存在一定偏差，所以需要大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.Journal of Clinical Oncology，2006，24（14）：2137－2150.

［2］王罡，張俊華.胃癌外科治療的新進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（5）：11－13.

［3］金懋林，陳強(qiáng)，程鳳歧，等.奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5－氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究［J］.中華腫瘤雜志，2003，25（2）：172－174.

［4］Chu QS，Hammond LA，Schwartz G，et al.Phase I and pharmacokinetic study of the oral fluoropyrimidine S－1on a once－daily－for－28－day schedule in patients with advanced malignancies［J］.Clinical Cancer Research，2004，10（15）：4913－4921.

［5］Huang J，Cao Y，Wu L，et al.S－1－based therapy versus 5－FU－based therapy in advanced gastric cancer：a meta－analysis［J］.Medical Oncology，2011，28（4）：1004－1011.

［6］Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S－1plus cisplatin versus S－1alone for first－line treatment of advanced gastric cancer（SPIRITS trial）：aphase III trial［J］.The Lancet Oncology，2008，9（3）：215－221.

［7］Montagnani F，Turrisi G，Marinozzi C，et al.Effectiveness and safety of oxaliplatin compared to cisplatin for advanced，unresectable gastric cancer：a systematic review and metaanalysis［J］.Gastric Cancer，2011，14（1）：50－55.

［8］Oh SY，Kwon HC，Jeong SH，et al.A phase II study of S－1 and oxaliplatin（SOx）combination chemotherapy as a firstline therapy for patients with advanced gastric cancer［J］.Investigational New Drugs，2012，30（1）：350－356.

［9］Park I， Lee JL， Ryu MH，et al. Phase I／II and pharmacokinetic study of S－1and oxaliplatin in previously untreated advanced gastric cancer［J］.Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2010，65（3）：473－480.

［10］Koizumi W，Kim YH，F(xiàn)ujii M，et al.Addition of docetaxel to S－1without platinum prolongs survival of patients with advanced gastric cancer：a randomized study（START）［J］.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2014，140（2）：319－328.

［11］Yoshida K，Ninomiya M，Takakura N，et al.Phase II study of docetaxel and S－1combination therapy for advanced or recurrent gastric cancer［J］.Clinical Cancer Research，2006，12（11）：3402－3407.