楊文璐，劉鳳俠，張小慢

(上海海事大學(xué)信息工程學(xué)院，上海 201306)

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，簡稱AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?］，是目前為止最常見的一種老年癡呆疾病.截至2050年，全世界將有2 660萬阿爾茲海默病患者，平均85人中將有一個患有AD［2］.由于AD的臨床診斷多數(shù)在中晚期，此時的治療效果不佳，故研究的注意力開始轉(zhuǎn)向 AD的早期診斷和早期干預(yù).輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，簡稱MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，轉(zhuǎn)化為癡呆的危險性很高.研究表明，MCI患者每年以10% ～15%的速率轉(zhuǎn)化為AD，6年后轉(zhuǎn)化為AD的幾率高達(dá)80%［3－4］.因此，MCI階段可能是進(jìn)行AD預(yù)防性治療最重要和最合適的階段.對MCI進(jìn)行深入研究，有可能發(fā)現(xiàn)和篩選出AD的高危人群，提供一個最佳的治療時期，從而預(yù)防或延緩癡呆的發(fā)生.

神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)為探討MCI及AD患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變提供了重要的診斷方法，對MCI的早期診斷、風(fēng)險預(yù)測、鑒別是否轉(zhuǎn)化為AD具有重要的作用.通過縱向核磁共振成像(magnetic resonance imaging，簡稱MRI)掃描發(fā)現(xiàn)，MCI患者大腦結(jié)構(gòu)異常要比臨床量表得分變化出現(xiàn)得早［5］.Misra等［6］已經(jīng)證明轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者與AD患者具有相似的大腦病變結(jié)構(gòu)特征，隨訪時間內(nèi)未轉(zhuǎn)化的MCI患者與正常衰老人群具有相似的大腦結(jié)構(gòu)特征.因此，作者利用MCI患者與AD以及正常衰老人群大腦結(jié)構(gòu)特征之間的聯(lián)系，對MCI向AD轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測.

1 材料與方法

1.1 材 料

實(shí)驗(yàn)使用的研究對象均來自美國ADNI(Alzheimer's disease neuroimaging initiative)中心數(shù)據(jù)庫［7］.ADNI中心通過美國與加拿大的50多個機(jī)構(gòu)招募了800多名年齡在55～90歲受試者進(jìn)行MRI影像的跟蹤采集.該文中的主要研究對象是基線AD、正常對照(healthy controls，簡稱HC)和MCI的結(jié)構(gòu)核磁共振影像.依據(jù)臨床癡呆等級量表(clinical dementia rating scale，簡稱CDR)將MCI樣本界定為兩類:一類是CDR值在基線之后的任何時刻轉(zhuǎn)化為1或者2的MCI樣本，記為MCI－C;另一類是CDR值在隨訪時間內(nèi)一直保持不變的MCI樣本，記為MCI－NC.為了獲取AD與HC組間具有顯著性差異的特征和排除噪聲干擾，篩選了基線CDR值為1的AD樣本以及在隨訪時間內(nèi)CDR值一直保持為0的HC樣本.最終確定的研究樣本信息統(tǒng)計(jì)如表1所示.

表1 樣本信息統(tǒng)計(jì)Tab.1 Characteristics of the data set

1.2 影像預(yù)處理

由于不同受試者之間大腦形狀、大小差異等原因，使得采集到的核磁共振影像本身就存在一定的差異.因此，為了后期實(shí)驗(yàn)需要，該研究用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping，簡稱SPM)軟件［8］對所有核磁共振影像預(yù)處理.首先，對所有的MRI影像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)準(zhǔn)化原理是將源影像的腦組織的空間位置與模板中相應(yīng)的腦組織的空間位置對齊，將MRI影像歸一化到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，簡稱MNI)的T1模板;其次，執(zhí)行影像分割，從全腦影像中分離出大腦灰質(zhì)，所有灰質(zhì)的大小為78×95×68體素，每個體素的大小是2 mm×2 mm×2 mm.

1.3 方 法

所有影像預(yù)處理之后，首先，采取獨(dú)立成分分析(independent component analysis，簡稱ICA)對AD與HC組的灰質(zhì)影像進(jìn)行組間特征提取;其次，執(zhí)行感興趣體素分析，獲取AD與HC組間差異特征信息，并將MCI樣本在AD與HC的特征空間上進(jìn)行表達(dá);最后，采取基于支持向量機(jī)(support vector machine，簡稱SVM)的分類預(yù)測.

1.3.1 ICA 模型

ICA是近年來發(fā)展起來的一種強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)分析工具，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)信號處理、圖像特征提取、人臉識別等領(lǐng)域.ICA是將給定的參數(shù)矩陣分解為相互獨(dú)立的一系列獨(dú)立成分.其基本的數(shù)學(xué)模型形式為

模型中X是觀察隨機(jī)變量，獨(dú)立成分si是隱藏變量，不能被直接觀察到，混合系數(shù)ai也是未知的.獨(dú)立成分分析的過程就是把混合系數(shù)和獨(dú)立成分同時估計(jì)出來.在ICA求解之前，先對數(shù)據(jù)進(jìn)行白化處理，這樣可以使得各個分量之間是不相關(guān)的，便于進(jìn)行解混計(jì)算.ICA數(shù)據(jù)處理過程如圖1所示，A是混合系數(shù)矩陣，W是白化矩陣，U為正交矩陣，s(t)是原始信號，x(t)是混合信號，z(t)是白化處理后的信號，y(t)是經(jīng)過解混后的信號.

圖1 ICA數(shù)據(jù)處理過程Fig.1 Data processed by ICA

針對核磁共振影像獨(dú)立成分分析的模型，可進(jìn)行如圖2所示的圖形化描述，X是N×M的觀測數(shù)據(jù)矩陣，N代表了研究對象的個數(shù)，M代表了每幅MRI影像的體素?cái)?shù)，K代表分解后獨(dú)立成分的個數(shù).X被分解為A和S，矩陣A稱為混合系數(shù)矩陣，每一行元素代表每個對象所包含的所有獨(dú)立成分的信息，每一列代表單個獨(dú)立成分包含的所有對象的信息.矩陣S是K×M的源矩陣，Si(i=1，2，…，K)代表各個獨(dú)立成分.

圖2 磁共振影像獨(dú)立成分分析模型圖Fig.2 The model of ICA

目前用于核磁共振影像處理的獨(dú)立成分分析算法主要有信息極大化算法和不動點(diǎn)算法(FastICA).作者采用的是基于負(fù)熵的不動點(diǎn)算法，該算法利用了牛頓迭代法原理，計(jì)算效率較高.對于任意概率分布的p(x)和具有相同協(xié)方差矩陣的高斯分布pG(x)，定義負(fù)熵

基于負(fù)熵的牛頓迭代公式為

其中:E代表求均值;w是解混系數(shù);z=wx是白化后的數(shù)據(jù);k代表第k個獨(dú)立成分;g函數(shù)為奇函數(shù)，一般可選

基于負(fù)熵提取多個分量的FastICA算法流程如下:

(1)觀測數(shù)據(jù)X去均值，進(jìn)行白化得Z;

(2)m為待提取獨(dú)立成分?jǐn)?shù)目，令初值p=1;

(3)任選 wp，1的初值，使 wp，1的2－范數(shù)為1，k=1;

(6)歸一化:wp，k+1=wp，k+1/||wp，k+1||;

(8)若p＜m，p=p+1，返回步驟(3)，否則迭代結(jié)束;

1.3.2 感興趣體素分析

對于得到的獨(dú)立成分信息，有必要進(jìn)行深入分析.因?yàn)槊總€獨(dú)立成分都對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)大腦空間的某一空間區(qū)域，如果這些區(qū)域分別映射到每幅核磁共振影像，每幅核磁共振影像都能找到每個獨(dú)立成分在其圖像中對應(yīng)的空間區(qū)域.對于不同的核磁共振影像，各獨(dú)立成分區(qū)域內(nèi)部的體素?cái)y帶了各核磁共振影像的個性特征.因而，可以對各個獨(dú)立成分對應(yīng)區(qū)域內(nèi)部的體素進(jìn)行感興趣體素提取.同時，對所有核磁共振影像每個獨(dú)立成分對應(yīng)區(qū)域內(nèi)的體素值進(jìn)行平均值與方差的計(jì)算，根據(jù)計(jì)算結(jié)果設(shè)定相應(yīng)的體素值的分布區(qū)間，并對每幅核磁共振影像相應(yīng)區(qū)域內(nèi)滿足該體素值分布空間的體素個數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，所有核磁共振影像統(tǒng)計(jì)結(jié)果共同構(gòu)成用于分類的特征信息.

1.3.3 分類預(yù)測

作者采用SVM進(jìn)行兩類MCI樣本分類，它是一種基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險最小化理論的學(xué)習(xí)算法［9］，推廣能力強(qiáng)，在解決小樣本問題中表現(xiàn)出許多特有的優(yōu)勢［10］.SVM的基本思想是:用核函數(shù)將輸入的向量映射到高維特征空間F中，再在F中構(gòu)造一個最大間隔的最優(yōu)超平面，將兩類樣本點(diǎn)正確分離，并取得最大分類間隔.對于兩分類問題，設(shè)(xi，yi):i=1，2，…，xi∈Rd代表訓(xùn)練集合的特征向量，yi∈{1，－1}是其對應(yīng)的類別，對于非線性分類模型有

使得

判別函數(shù)為

如果y≥0，則判定x屬于MCI－C，類別為1;如果y＜0，則判定x屬于MCI－NC，類別為－1.式(10)中K(xi，x)為核函數(shù)，選擇不同的核函數(shù)可以構(gòu)造出不同的SVM分類器.文中使用的是高斯徑向基核函數(shù)

核參數(shù)γ和誤差懲罰因子C是影響SVM性能的主要參數(shù).γ的取值影響數(shù)據(jù)變換后在特征空間里的分布，C決定了SVM的收斂速度及泛化能力.所以，實(shí)驗(yàn)中通過調(diào)節(jié)SVM中的各種性能參數(shù)獲取最佳的預(yù)測效果.

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 ICA獨(dú)立成分提取

作者采用FastICA算法提取了AD與HC組樣本的70個獨(dú)立成分，并通過感興趣體素分析獲取了AD、HC以及MCI的特征信息.因?yàn)榫仃嘢攜帶體素與獨(dú)立成分之間的相關(guān)信息，因此，可以利用S提取得到這些獨(dú)立成分的可視化結(jié)果，可視化的過程是將源矩陣的每一行重新轉(zhuǎn)換到一幅三維圖像.以其中一個獨(dú)立成分為例，它的可視化效果如圖3所示.

圖3 獨(dú)立成分的可視化Fig.3 The visualization of independent components

2.2 分類預(yù)測

將AD與HC的特征信息作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，MCI特征信息作為測試數(shù)據(jù).由于每個獨(dú)立成分的信息對分類的貢獻(xiàn)率是未知的，某些獨(dú)立成分甚至?xí)绊戭A(yù)測結(jié)果.因此，為了找出最大分類準(zhǔn)確率下的特征數(shù)目，采用主成分分析(principal components analysis，簡稱PCA)方法尋找最大主成分個數(shù)，PCA可以對數(shù)據(jù)進(jìn)行壓縮，將高維數(shù)據(jù)壓縮成低維數(shù)據(jù)并且保留數(shù)據(jù)的能量.實(shí)驗(yàn)時，從第1個樣本特征集開始，依次遞增，統(tǒng)計(jì)出不同主成分下的預(yù)測準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度，如圖4所示.準(zhǔn)確率(Accuracy)、靈敏度(Sensitivity)和特異度(Specificity)的計(jì)算如式(12)～(14)

其中:TP表示正確分類得到的標(biāo)簽為+1的正樣本個數(shù);TN表示正確分類得到的標(biāo)簽為－1的負(fù)樣本個數(shù);FP表示誤將標(biāo)簽為－1的樣本統(tǒng)計(jì)為標(biāo)簽為+1的樣本個數(shù);FN表示誤將標(biāo)簽為+1的樣本統(tǒng)計(jì)為標(biāo)簽為－1的樣本個數(shù).

圖4 MCI轉(zhuǎn)化預(yù)測百分比Fig.4 The prediction results of MCI

對分類結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析得到預(yù)測平均準(zhǔn)確率、平均靈敏度分別為71.52% 和76.24%，同時，從圖4可以看出，最大主成分個數(shù)為12時預(yù)測準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度同時達(dá)到最大值，分別為80.26%、86.30%和74.68%.該分類模型的預(yù)測靈敏度比較高，靈敏度代表有病檢測能力，該研究中靈敏度代表發(fā)現(xiàn)MCI轉(zhuǎn)化為AD的傾向.所以，利用AD與正常對照組的差異特征信息能夠比較準(zhǔn)確地對MCI患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化預(yù)測.

3 討論

MCI患者有可能向AD發(fā)生轉(zhuǎn)化，也有可能一直保持為MCI狀態(tài)或者恢復(fù)健康狀態(tài).文中作者利用MCI患者與AD和正常衰老人群的大腦結(jié)構(gòu)特征之間的聯(lián)系，采取FastICA算法、感興趣體素提取和SVM相結(jié)合的方法對MCI進(jìn)行轉(zhuǎn)化預(yù)測，預(yù)測準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別達(dá)到了80.26%、86.30%和74.68%.Cui等［11］也是從美國ADNI中心數(shù)據(jù)庫獲取研究數(shù)據(jù)，采用FreeSurfer軟件分割出MRI影像的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)并獲取323個特征信息，采取SVM分類器，將AD與正常對照組的特征信息作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，將56例MCIc樣本和87例MCInc樣本的特征信息作為測試數(shù)據(jù)，分類準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為62.24%、57.14%和65.52%.與之相比，該文中的研究方法所獲得的預(yù)測準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度更高，效果更好.

在選取研究樣本時，界定MCI－C和MCI－NC是根據(jù)ADNI中心隨訪時間內(nèi)MCI受試者的CDR值是否發(fā)生變化來確定的，說明此時MCI－C已經(jīng)表現(xiàn)出了AD的一些臨床特性，而該文中的研究對象是基線時間點(diǎn)MCI的MRI影像，驗(yàn)證了MCI患者的影像異常的確早于臨床特征異常表現(xiàn)，也表明從影像角度進(jìn)行深入研究能夠提前發(fā)現(xiàn)MCI患者是否向AD發(fā)生了轉(zhuǎn)化，對AD的早期診斷和干預(yù)具有重要意義.

［1］趙亮，王東青，朱穎，等.阿爾茲海默病患者海馬形態(tài)、體積變化的影像學(xué)特征研究［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2010，19(3):200－203.

［2］Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler－Graham K，et al.Forecasting the global burden of Alzheimer's disease［J］.Alzheimer's and Dementia，2007，3(3):186－191.

［3］Ewers M，Buerger K，Teipel S J，et al.Multicenter assessment of CSF－phosphorylated tau for the prediction of conversion of MCI［J］.Neurology，2007，69(24):2205－2212.

［4］Golob E J，Irimajiri R，Starr A.Auditory cortical activity in amnestic mild cognitive impairment relationship to subtype and conversion to dementia［J］.Brain，2007，130(3):740－752.

［5］Davatzikos C，F(xiàn)an Y，Wu X Y，et al.Detection of prodromal Alzheimer's disease via pattern classification of magnetic resonance imaging［J］.Neurobiology of Aging，2008，29(4):514－523.

［6］Misra C，F(xiàn)an Y，Davatzikos C.Baseline and longitudinal patterns of brain atrophy in MCI patients，and their use in prediction of short－term conversion to AD:Results from ADNI［J］.NeurImage，2009，44(4):1415－1422.

［7］Jack C R，Bernstein M A，F(xiàn)ox N C，et al.The Alzheimer's disease neuroimaging initiative(ADNI):MRI methods［J］.Journal of Magnetic Resonance Imaging，2008，27(4):685－691.

［8］Yakushev I，Hammers A，F(xiàn)ellgiebel A，et al.SPM－based count normalization provides excellent discrimination of mild Alzheimer's disease and amnestic mild cognitive impairment from healthy aging［J］.NeuroImage，2009，44(1):43－50.

［9］楊志民，劉廣利.不確定性支持向量機(jī)算法及應(yīng)用［M］.北京:科學(xué)出版社，2012:54－68.

［10］Magnin B，Mesrob L，Kinkingnehun S，et al.Support vector machine－based classification of Alzheimer's disease from whole－brain anatomical MRI［J］.Neuroradiology，2009，51(2):73－83.

［11］Cui Y，Liu B，Luo S H，et al.Identification of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease using multivariate predictors［J］.PLoS ONE，2011，6(7):e21896.