蘇艷紅，袁乾坤

（遼寧師范大學(xué)體育學(xué)院，遼寧省運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116029）

Caveolin-3對(duì)骨骼肌、心肌傷病的調(diào)控機(jī)制

蘇艷紅，袁乾坤

（遼寧師范大學(xué)體育學(xué)院，遼寧省運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116029）

通過介紹Caveolin-3的結(jié)構(gòu)組成以及其對(duì)骨骼肌、心肌傷病的調(diào)控機(jī)制，探討Caveolin-3的變化所引起的相關(guān)信號(hào)通路的變化，分析討論Caveolin-3對(duì)骨骼肌萎縮、肥大和心肌傷病的作用機(jī)制，從而為運(yùn)動(dòng)引起的骨骼肌和心肌改變提供Caveolin-3的作用機(jī)制。結(jié)果表明：Caveolin-3的缺失會(huì)導(dǎo)致Akt蛋白和p38信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的同時(shí)衰減從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮，通過檢測其變化，使得臨床中使用TβRI激酶抑制劑（Ki26894）來對(duì)抗骨骼肌萎縮成為可能；Caveolin-3的適當(dāng)上調(diào)會(huì)激活PI3-kinase/AKT/mTOR通路從而導(dǎo)致肌肉的再生與肥大；通過構(gòu)建Caveolin-3敲除模型，使得采用siRNA介導(dǎo)基因表達(dá)的分子治療方法治療骨骼肌病變成為可能；通過重建Caveolin-3表達(dá)和激活A(yù)kt/eNOS/NO信號(hào)，可以減輕心臟舒張期障礙。結(jié)論：Caveolin-3的缺失或上調(diào)可導(dǎo)致骨骼肌的萎縮或肥大以及心肌的功能障礙，通過siRNA介導(dǎo)基因表達(dá)的分子治療方法可以治療運(yùn)動(dòng)引起的骨骼肌、心肌的傷??；通過檢測Caveolin-3的變化，可以為如何防治運(yùn)動(dòng)性骨骼肌、心肌傷病提供依據(jù)。

Caveolin-3；骨骼??；萎縮；肥大；心肌

細(xì)胞膜上存在一些細(xì)胞膜微囊（Caveolae），Caveolin-3是構(gòu)成微囊的主要成分，是細(xì)胞膜上信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐，它的變化會(huì)直接影響信號(hào)的傳導(dǎo)以及骨骼肌和心肌的結(jié)構(gòu)功能。Caveolin-3特異地表達(dá)于肌細(xì)胞中，包括心肌、骨骼肌、平滑肌細(xì)胞，與肌肉形成密切相關(guān)。

目前，對(duì)Caveolin-3的研究多限于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如心肌肥大、腫瘤等方面。研究認(rèn)為，無論Caveolin-3過量還是不足，均可引起肌變性[1-2]。

Parton等在1997年的研究就指出[3]，在體外培養(yǎng)的肌細(xì)胞分化和體內(nèi)小鼠肌肉細(xì)胞發(fā)育過程中，Caveolin-3與T小管早期發(fā)育有短暫地相互作用，顯示Caveolin-3影響T小管的發(fā)生。Caveolin-3表達(dá)水平在成肌細(xì)胞到肌管的分化過程中顯著上調(diào)。若Caveolin-3表達(dá)抑制，則肌原纖維融合及肌管形成受阻，從而影響骨骼肌細(xì)胞形成。因此，Caveolin-3在成肌細(xì)胞到肌管的分化過程和肌原纖維的融合過程中起到重要作用。2007年據(jù)Fanzani A等人的研究表明[4]：在肌肉分化和肥大過程中，需要適當(dāng)?shù)腃aveolin-3上調(diào)來激活PI3-kinase/AKt/mTOR通路；而據(jù)2011年Stoppani E等人研究發(fā)現(xiàn)[5]：Caveolin-3的損失，主要可引起Akt蛋白和p38通路的衰減，從而導(dǎo)致成肌細(xì)胞融合的減少，從而導(dǎo)致肌肉萎縮；2011年Gazzerro E等人研究表明[6]：如果將小鼠Caveolin-3轉(zhuǎn)基因或敲除可見骨骼肌病理性異常，Caveolin-3的缺失導(dǎo)致了明顯的不同的骨骼肌病變。

有研究指出，持續(xù)的心肌缺血損傷會(huì)導(dǎo)致不可逆的心肌細(xì)胞死亡，因而再灌注恢復(fù)血流對(duì)于抵抗心肌細(xì)胞壞死十分重要，但同時(shí)也會(huì)促使心肌局部氧化應(yīng)激和炎癥應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生，從而引起進(jìn)一步的心肌損傷，稱之為缺血再灌注[7]。2006年P(guān)atel HH等人研究指出[8]：降低心肌缺血再灌注損傷的途徑很多,包括有減少缺血面積、阿片類藥物和揮發(fā)性麻醉藥劑等，而當(dāng)使用抑制劑如秋水仙堿抑制Caveolae功能時(shí)，吸入麻醉劑的心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用遭到抑制，這說明Caveolae與心臟保護(hù)有關(guān)，但其具體機(jī)制及具體影響情況有待進(jìn)一步研究。

Caveolin-3的生物學(xué)功能雖然已經(jīng)受到重視，但有關(guān)Caveolin-3在運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域骨骼肌、心肌傷病發(fā)生的相關(guān)機(jī)制研究較少，本文主要研究Caveolin-3是否能作為骨骼肌和心肌損傷與修復(fù)的重要的指標(biāo)，以及Caveolin-3對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的影響，使得對(duì)骨骼肌、心肌傷病調(diào)控機(jī)制的研究更為深入，并為其提供新的理論基礎(chǔ)。

1 Caveolin-3的結(jié)構(gòu)組成

細(xì)胞膜微囊是由微囊蛋白（Caveolin）、多種糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白、糖脂和膽固醇組成的多形態(tài)組裝體，廣泛參與到分子轉(zhuǎn)運(yùn)、膽固醇運(yùn)輸及細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移等過程中。其中，Caveolin起關(guān)鍵作用，它是Caveolae的標(biāo)記蛋白，也是許多信號(hào)分子的支架蛋白和負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白。Caveolin基因家族成員有Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3[9]。Caveolin-3在1996年由Tang等鑒定成為微囊蛋白家族的第3個(gè)成員[10]，Caveolin-3基因位于人的第3號(hào)染色體，由151個(gè)氨基酸組成。它由N末端區(qū)、跨膜區(qū)和C末端區(qū)組成。N末端和C末端均面向胞質(zhì)面，其肽鏈似發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)?？缒げ糠钟晌挥谥醒氲?3個(gè)氨基酸構(gòu)成，N端和C端均游離于胞漿面，其N端41個(gè)氨基酸( 61～101) 構(gòu)成腳手架區(qū)( Caveolin scaffolding domain，CSD)，C末端區(qū)的半胱氨酸可以發(fā)生棕櫚?；迦氲郊?xì)胞膜胞質(zhì)側(cè)。

2 Caveolin-3在骨骼肌發(fā)育及病變過程中的調(diào)控作用

2.1 Caveolin-3與骨骼肌的發(fā)育 在骨骼肌的發(fā)生和發(fā)育中Caveolin-3可以起到一定的作用。國外有研究[11]將斑馬魚Caveolin-3在Caveolae中的特異性表達(dá)來證明Caveolin-3在肌發(fā)生中不同階段的表達(dá)及作用。因?yàn)榘唏R魚的肌細(xì)胞膜上存在Caveolin-1α、Caveolin-1β、Caveolin-2和Caveolin-3， 且Caveolin-3同人類有72%的一致性，人類肌肉疾病中氨基酸的變化與斑馬魚蛋白變化類似。Caveolin-3的表達(dá)在早期的細(xì)胞分化階段中，首次可辨別的前體細(xì)胞中就已經(jīng)可以明顯的觀察到，在脊索的近軸細(xì)胞中的表達(dá)則較遲一些。在中期的細(xì)胞分裂階段，Caveolin-3的表達(dá)先出現(xiàn)在體節(jié)，稍遲些表達(dá)在胸鰭鰭片和面部的肌肉中。胚胎肌肉纖維發(fā)育的最后階段，Caveolin-3則定位于整個(gè)肌纖維膜。Caveolin-3的下調(diào)會(huì)引起總體肌肉畸形或運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)。超微結(jié)構(gòu)分析單個(gè)肌纖維顯示Caveolin-3的下調(diào)還會(huì)造成成肌細(xì)胞融合、肌原纖維紊亂和膜系統(tǒng)的缺陷。斑馬魚肌細(xì)胞中Caveolin-3的下調(diào)與人類的肌肉萎縮突變體P104 L相類似，都會(huì)引起嚴(yán)重的肌肉分化破壞。這證明了Caveolin-3在肌細(xì)胞發(fā)育階段扮演著重要的角色。

2.2 Caveolin-3與骨骼肌病變 Caveolin-3與不同的骨骼肌病理性改變存在密切關(guān)系。如果將鼠Caveolin-3轉(zhuǎn)基因或敲除可見骨骼肌病理性異常。Caveolin-3的缺失導(dǎo)致了明顯的不同的骨骼肌病變：肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD-1C），又稱TFT突變、波形肌肉疾病、末節(jié)性肌病、高肌酸磷酸激酶血癥等。復(fù)雜分子的機(jī)制才是導(dǎo)致肌肉組織病理性改變的關(guān)鍵因素，但機(jī)制還未被充分認(rèn)識(shí)[6]。在對(duì)肢帶型肌肉失營養(yǎng)癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)[1]：如果Caveolin-3表達(dá)下調(diào)，會(huì)干擾nNOS信號(hào)通路，從而導(dǎo)致肌纖維變性。肌營養(yǎng)不良蛋白可與Caveolin多位點(diǎn)結(jié)合，在對(duì)Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者的研究中檢測發(fā)現(xiàn)，患者骨骼肌中Caveolin-3蛋白表達(dá)含量上升。由此可以看出無論Caveolin-3過多或不足的表達(dá)，都可對(duì)肌變性產(chǎn)生影響。

Caveolin-3對(duì)骨骼肌病變的調(diào)控作用。Kawakami E等人研究表明[12]小干擾RNA（siRNA）介導(dǎo)基因表達(dá)的分子治療技術(shù)正迅速成為一個(gè)強(qiáng)大的工具。然而，siRNA迅速降解的特性和其短暫的作用時(shí)間需要高效的介入方法。去端肽膠原（ATCOL）介導(dǎo)siRNA的疾病治療手段是治療肌肉萎縮病癥的一種很有前途的方法。ATCOL介導(dǎo)siRNA在Caveolin-3敲除的小鼠引起的LGMD1C模型中，誘導(dǎo)后肌肉質(zhì)量明顯增加和收縮力顯著地恢復(fù)。這些結(jié)果提供的證據(jù)表明，ATCOL的siRNA介導(dǎo)可能是一個(gè)強(qiáng)大的治療疾病的手段，包括肌肉萎縮。Smythe M等人研究發(fā)現(xiàn)[13]：TFT的突變將導(dǎo)致90－95%的Caveolin-3基因丟失以及降低了有絲分裂的骨骼肌纖維內(nèi)Caveolin-3蛋白形成，與此同時(shí)降低了Caveolin-3與Src酪氨酸蛋白激酶（Src tyrosine kinases）的結(jié)合，造成了細(xì)胞膜上異常的Src酪氨酸蛋白激酶積累，導(dǎo)致了肌細(xì)胞存活與凋亡之間的失衡，從而導(dǎo)致肌變性。Volonte D等人研究表明[14]：Caveolin-3敲除的小鼠表現(xiàn)出輕度肌纖維變性和T管系統(tǒng)異常，這些與人類輕微型的LGMD-1C的表現(xiàn)是一致的，其特征是Caveolin-3的表達(dá)減少了約95%。因此，Caveolin-3轉(zhuǎn)基因和敲除的老鼠對(duì)于研究人類DMD和LGMD-1C是有效的模型。Caveolin-3的過量表達(dá)會(huì)抑制肌管細(xì)胞的融合，而缺乏Caveolin-3將會(huì)促進(jìn)融合過程。M-鈣粘蛋白（M-cadherin）被認(rèn)為會(huì)干預(yù)成肌細(xì)胞向肌管細(xì)胞融合。M-鈣粘蛋白的表達(dá)會(huì)使Caveolin-3表達(dá)量下降，這樣M-cadherin表達(dá)的變化便與肌肉萎縮癥聯(lián)系到了一起。這些結(jié)果提出Caveolin-3在成肌細(xì)胞融合中扮演著關(guān)鍵的角色，表明在融合過程中Caveolin-3的缺陷可能是人類的DMD和LGMD-1C潛在的發(fā)病機(jī)制。Merrick D等人[15]對(duì)胚胎期突變的肌營養(yǎng)不良癥模型鼠（mdx鼠）和Caveolin-3 (-/-)鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在肌細(xì)胞分化融合過程中mdx鼠比Caveolin-3 (-/-)鼠更早地被干擾，但mdx鼠則表現(xiàn)出肌肉發(fā)育遲緩、肌小管和肌細(xì)胞出現(xiàn)異常；2種模型鼠在胚胎期（E15.5和11.5）中均發(fā)現(xiàn)有Myf5表達(dá)，它的表達(dá)誘導(dǎo)了胚胎成肌細(xì)胞過度增殖和凋亡；此外還發(fā)現(xiàn)Caveolin-3 (-/-)鼠豎脊肌管出現(xiàn)了缺陷、畸形肥厚以及降低了快肌球蛋白重鏈的表達(dá)。這表明抗肌萎縮蛋白（dystrophin，Dys）在早期的肌肉形成過程中扮演了一個(gè)關(guān)鍵角色，并且Dys和Caveolin-3對(duì)于形成正確的肌肉類型和自然的干細(xì)胞功能有十分重要的作用。

聚合酶I轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物釋放因子（PTRF也被稱為CAVIN）是一個(gè)細(xì)胞膜窖相關(guān)蛋白，其在小窩蛋白的穩(wěn)定形成中起著至關(guān)重要的作用。Hayashi K等人[16]構(gòu)建的5個(gè)非血緣關(guān)系的廣義脂肪代謝障礙和肌肉萎縮癥患者病人中確認(rèn)了PTRF突變，在這些患者中觀察到了肌肉肥大，肌肉聳起，輕度代謝性并發(fā)癥和高的血清肌酸激酶水平。骨骼肌活檢顯示出了慢性營養(yǎng)不良性變化，以及所有3個(gè)小窩家庭成員的缺乏、錯(cuò)誤定位和小窩結(jié)構(gòu)的變化。用顯性失活的Caveolin-3 （P104 L）或DeltaTFT轉(zhuǎn)染C2 C12成肌細(xì)胞，會(huì)導(dǎo)致LGMD-1C。這些形式都會(huì)引發(fā)Caveolin-3在C2 C12細(xì)胞分化中的缺失。P104 L突變通過影響AKt信號(hào)，從而減少肌纖維的形成，并伴隨著E3泛素連接酶Atrogin表達(dá)。另一方面，據(jù)Fanzani A等人研究DeltaTFT突變通過對(duì)AKT持續(xù)長期的活化作用從而引發(fā)的肌管肥大，但不依賴卵泡抑素的增長和白細(xì)胞介素4表達(dá)水平的提高[17]。這表明，相似的營養(yǎng)不良癥相關(guān)基因的突變可能通過不同的機(jī)制引起肌肉變性。

3 Caveolin-3對(duì)骨骼肌肥大萎縮的調(diào)控

3.1 Caveolin-3對(duì)骨骼肌萎縮的調(diào)控 Stoppani E等人研究發(fā)現(xiàn)[5]：Caveolin-3敲除誘導(dǎo)產(chǎn)生的P104 L形式會(huì)引起更嚴(yán)重的表型，其特征在于通過Akt蛋白和p38信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的同時(shí)衰減，導(dǎo)致細(xì)胞不成熟現(xiàn)象的出現(xiàn)。因此，分化的成肌細(xì)胞中Caveolin-3水平的改善是通過服用IGF-1或曲古抑菌素A來對(duì)抗Akt蛋白和p38信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的減少。此外，Caveolin-3的減少與轉(zhuǎn)移生長因子（TGF-β）誘導(dǎo)的Smad2和Erk1/2通路相關(guān)，確認(rèn)Caveolin-3控制質(zhì)膜上的TGF-β的信號(hào)通路?？偟膩碚f，Caveolin-3的損失，主要是引起的Akt蛋白和p38通路的衰減，從而導(dǎo)致成肌細(xì)胞融合的減少。據(jù)Ohsawa Y等人研究[18]，Caveolin-3的缺乏會(huì)表現(xiàn)在肌肉內(nèi)TGF-β信號(hào)的激活。一些TGF-βI型受體（TβRI）激酶小分子抑制劑通過抑制細(xì)胞內(nèi)TGF-β1，-β2，-β3信號(hào)來作為靶向治療癌癥的藥物。TβRI激酶抑制劑（Ki26894）修復(fù)了激活素（activin）、肌肉生長抑制素（myostatin）、TGF-β1以及P104 L所帶來的受損的肌管細(xì)胞的融合能力。喂食Ki26894會(huì)增加野生型老鼠體內(nèi)肌肉的質(zhì)量和強(qiáng)度,并改善P104 L老鼠的肌肉萎縮和無力。這種抑制劑作用是恢復(fù)肌肉中的衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量,抑制成肌細(xì)胞中磷酸化的Smad2的增加、p21基因(也稱為Cdkn1a)的上調(diào)。所以，TGF-β誘導(dǎo)Caveolin-3缺失導(dǎo)致的肌肉萎縮的細(xì)胞機(jī)制基礎(chǔ)是降低衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量和減少成肌細(xì)胞分化。TβRI激酶抑制劑也使其在各種臨床治療中成為對(duì)抗肌肉萎縮的藥物成為可能。

3.2 Caveolin-3對(duì)骨骼肌肥大的調(diào)控 據(jù)Fanzani A等人研究表明[4]，在肌肉分化和肥大過程中，需要適當(dāng)?shù)腃aveolin-3上調(diào)來激活PI3-kinase/AKt/mTOR通路，證實(shí)成功轉(zhuǎn)染了AKt的C2 C12成肌細(xì)胞有Caveolin-3顯著升高的現(xiàn)象。相比之下，C2 C12肌管暴露于萎縮性刺激如饑餓或地塞米松治療中，Caveolin-3的表達(dá)下降。這表明，Caveolin-3的表達(dá)與肌肉的成熟有密切聯(lián)系，它嚴(yán)格調(diào)控骨骼肌肥大和萎縮的發(fā)生。此外，Caveolin-3可能還參與調(diào)控激活素IIB受體來抑制肌肉生長抑制素(MSTN)的活動(dòng)，從而在肌肉發(fā)育和肥大中起重要作用。MSTN是TGF-β的一個(gè)家庭成員，確定為骨骼肌萎縮的調(diào)節(jié)器。MSTN有肌纖維特異性，其大量存在于由肌球蛋白重鏈(MHC)IIb型組成的肌纖維中。據(jù)Hadj Sassi A等人研究表明[19]，MSTN通過激活素受體IIB激活smad2/3，從而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄增加而造成肌肉萎縮。肌肉肥大是由抑制蛋白質(zhì)水解，如鈣依賴蛋白水解系 統(tǒng)（calpains和calpastatin）和通 過Akt/ mTOR / p70 s6 K途徑增加蛋白質(zhì)合成2個(gè)機(jī)制而引起。通過轉(zhuǎn)染包含MSTN或Caveolin-3野生基因質(zhì)粒的C2 C12細(xì)胞，表明抑制MSTN活動(dòng)是通過超表達(dá)Caveolin-3來誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，而不是通過鈣蛋白水解系統(tǒng)抑制蛋白水解作用。Smad-3磷酸化的抑制，是由于Caveolin-3的超表達(dá)導(dǎo)致核糖體蛋白質(zhì)S6磷酸化的增加,可能通過激活A(yù)kt/ mTOR / p70 s6 K通路促 進(jìn)合成MHC II型肌纖維。這都表明MSTN表達(dá)被改變時(shí)，觀察到肌肉肥大的主要機(jī)制是蛋白質(zhì)合成作用。

4 Caveolin-3在心肌中的研究概況

1986年Murry等研究發(fā)現(xiàn)[20],經(jīng)過反復(fù)短暫缺血的心肌,可以更好地耐受長時(shí)間的缺血,從而提出了缺血預(yù)處理的概念。Zhao ZQ等[21]在2003年提出了缺血后處理的概念,即在心臟缺血后,立即進(jìn)行數(shù)次短暫的缺血處理,可以減少心肌的梗死面積。2013年有研究指出[7]，持續(xù)的心肌缺血損傷會(huì)導(dǎo)致不可逆的心肌細(xì)胞死亡，因而再灌注恢復(fù)血流對(duì)于抵抗心肌細(xì)胞壞死十分重要，但同時(shí)也會(huì)促使心肌局部氧化應(yīng)激和炎癥應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生，從而引起進(jìn)一步的心肌損傷，稱之為缺血再灌注。2006年P(guān)atel HH等人研究指出[8]，降低心肌缺血再灌注損傷的途徑有很多,包括有減少缺血面積、阿片類藥物和揮發(fā)性麻醉藥劑等，而當(dāng)使用抑制劑如秋水仙堿抑制Caveolae功能時(shí)，吸入麻醉劑的心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用遭到抑制，這說明Caveolae與心臟保護(hù)有關(guān)，但其具體機(jī)制及具體影響情況有待進(jìn)一步研究。

4.1 Caveolin-3可提高對(duì)糖尿病人心肌細(xì)胞的保護(hù) 據(jù)Lei S等人在2013年的研究指出[22]，蛋白激酶C(PKC) β2在糖尿病心肌細(xì)胞中過度表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致心肌肥大和糖尿病型心肌病，Caveolin-3在糖尿病心肌細(xì)胞中表達(dá)下降。采用免疫共沉淀法和免疫熒光分析表明，高糖（HG）會(huì)增加心肌細(xì)胞中PKCβ2和Caveolin-3的相互作用。通過服用甲基-β-環(huán)糊精（methyl-β-cyclodextrin）或Caveolin-3 siRNA轉(zhuǎn)染引起的小窩結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)阻止HG誘導(dǎo)的PKCβ2磷酸化。通過服用CGP53353或敲除PKCβ2(siRNA片段干擾)抑制PKCβ2活性會(huì)減弱由于HG引起的心肌細(xì)胞Caveolin-3表達(dá)的減少和Akt/ (eNOS)的磷酸化作用。PKCβ抑制劑（LY333531）治療（為期4周）會(huì)防止PKCβ2的過度激活和減弱聯(lián)脲霉素（streptozotocin）誘導(dǎo)產(chǎn)生的大鼠心臟舒張期障礙。LY333531會(huì)抑制心肌中NO、Caveolin-3、 p-AKt和p-eNOS的減少，同時(shí)也能減少O2(-)、硝基絡(luò)氨酸、Caveolin-1和iNOS的表達(dá)?？傊哐钦T導(dǎo)PKCβ2激活需要小窩蛋白的參與且與糖尿病心肌中Caveolin-3表達(dá)的減少相關(guān)。阻止PKCβ2的過度激活會(huì)通過重建Caveolin-3表達(dá)和激活A(yù)kt/eNOS/NO信號(hào)來減輕心臟舒張期障礙。

4.2 Caveolin參與環(huán)氧二十碳三烯酸對(duì)心臟的保護(hù)作用 Chaudhary KR等人在2013年的研究指出[23]，細(xì)胞色素（Cytochrome）P450環(huán)氧化酶可以把花生四烯酸代謝成環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs），其具有已知的心臟保護(hù)作用。EETs被可溶性環(huán)氧化物水解酶代謝后會(huì)降低其保護(hù)作用。利用可溶性環(huán)氧化物水解酶的敲除（KO）小鼠和同窩出生仔畜（WT）小鼠研究Caveolin-1和Caveolin-3的變化，20 min的缺血后進(jìn)行40 min的再灌注，采用免疫組化法、免疫印跡法和電子顯微鏡進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注損傷導(dǎo)致了WT組鼠Caveolin-1的丟失和線粒體嵴的破壞，KO組表現(xiàn)出更高的Caveolin-1表達(dá)和微囊結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而認(rèn)為EETs干預(yù)治療方法是以保護(hù)Caveolin-1來達(dá)到心肌保護(hù)的目的。

5 Caveolin-3在運(yùn)動(dòng)性骨骼肌、心肌傷病防治中可能的作用機(jī)制

迄今為止，有研究涉及到運(yùn)動(dòng)性骨骼肌、心肌傷病的防治。在對(duì)骨骼肌廢用性萎縮的研究中，主要從細(xì)胞信號(hào)通路及蛋白質(zhì)分解代謝方面進(jìn)行，信號(hào)通路激活或抑制同時(shí)影響蛋白質(zhì)的代謝，尤其是對(duì)于PI3 K/Akt/ mTOR 信號(hào)通路的影響，但是由于采用的手段和方法千差萬別，因此要得出一個(gè)肯定的結(jié)論并不太容易。目前，一個(gè)比較普遍的看法認(rèn)為，類似耐力運(yùn)動(dòng)的刺激選擇性激活A(yù)MPK通路,從而抑制mTOR信號(hào)通路,抗阻力量訓(xùn)練則激活A(yù)kt/mTOR的通路。2013年李志剛的研究則指出[24]，適宜負(fù)荷的游泳訓(xùn)練能誘導(dǎo)PI3 K/Akt/ mTOR信號(hào)蛋白磷酸化表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌蛋白合成及肌肉的生長。許多生長因子（如胰島素，IGF-1）和激素都通過PI3 K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡和分化[25]，IGF-1/PI3 K/Akt/信號(hào)通路是導(dǎo)致肌肉肥大的主要通路，肌肉萎縮雖然不是簡單的肌肉肥大的反向過程，但各自有不同的一組基因分別在肌肉萎縮和肥大過程發(fā)揮作用，且在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制方面也是不同的[26]，而Caveolin-3在其中恰恰扮演了一個(gè)關(guān)鍵角色，其缺失或上調(diào)均可導(dǎo)致骨骼肌的萎縮、肥大或病變以及心肌的功能障礙，這其中涉及多個(gè)信號(hào)通路的變化。因此通過檢測Caveolin-3的變化，可以為如何防治運(yùn)動(dòng)性骨骼肌傷病和心肌病變提供依據(jù)。

6 結(jié) 語

Caveolin-3是能夠在骨骼肌、心肌中特異性表達(dá)的膜蛋白，它是細(xì)胞膜上信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)樞紐。Caveolin-3的變化可以直接影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Caveolin-3與骨骼肌的分化和形成密切相關(guān)。結(jié)果表明：Caveolin-3的缺失會(huì)導(dǎo)致Akt蛋白和p38信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的同時(shí)衰減從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮，通過檢測其變化，使得臨床中使用TβRI激酶抑制劑（Ki26894）來對(duì)抗骨骼肌萎縮成為可能；Caveolin-3的適當(dāng)上調(diào)會(huì)激活PI3-kinase/AKT/mTOR通路，從而導(dǎo)致肌肉的再生與肥大；Caveolin-3參與肢帶型肌營養(yǎng)不良癥、波形肌肉疾病、末節(jié)性肌病、高肌酸磷酸激酶血癥等病癥的調(diào)控，通過構(gòu)建Caveolin-3敲除模型，使得采用siRNA介導(dǎo)基因表達(dá)的分子治療方法治療骨骼肌病變成為可能；通過重建Caveolin-3表達(dá)和激活A(yù)kt/ eNOS/NO信號(hào)，可以減輕心臟舒張期障礙。因此，通過檢測Caveolin-3的變化以及其對(duì)相關(guān)通路的影響，可以為如何防治運(yùn)動(dòng)性骨骼肌傷病和心肌病變提供依據(jù)；可以為骨骼肌肥大、萎縮、病變以及心肌傷病作出提前診斷，以及當(dāng)相關(guān)傷病發(fā)生后Caveolin-3是否可以作為治療的靶點(diǎn)提供進(jìn)一步研究的可能。

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Regulation Mechanism of Caveolin-3 on Skeletal Muscle and Myocardial Injury

SU Yan-hong, YUAN Qian-kun（Physical Education College, Liaoning Normal University, Liaoning Provincial Key Laboratory of Sports Science, Dalian 116029, Liaoning China）

Through introduction of Caveolin-3 structure and its regulation mechanism on skeletal muscle and myocardial injury, this thesis discusses change of related signal pathways caused by change of Caveolin-3, analyses action mechanism of Caveolin-3 on skeletal muscle atrophy, hypertrophy and myocardial injury, so as to provide action mechanism of Caveolin-3 on skeletal muscle and cardiac muscle change caused by movement. Results show: lack of Caveolin-3 leads to Akt protein and p38 lightning signal network attenuation resulting in skeletal muscle atrophy, by detecting its change made clinical use of TβRI kinase inhibitors (Ki26894) against skeletal muscle atrophy possible. Appropriate increase of Caveolin-3 will activate PI3-kinase/AKT/mTOR pathway, thus leading to muscle regeneration and hypertrophy. Through construction of Caveolin-3 knockout and activation of Akt/eNOS/NO signal, cardiac diastolic dysfunction can be reduced. Conclusion: lack or higher of Caveolin-3 can lead to skeletal muscle atrophy or hypertrophy and myocardial dysfunction, mediated by siRNA gene expression in molecular therapy can treat movement of skeletal muscle and myocardial injury. Detecting change of Caveolin-3 can provide basis for prevention and treatment of exercise-induced skeletal muscle and cardiac muscle injury.

Caveolin-3; skeletal muscle; atrophy; hypertrophy; cardiac muscle

G804.7

A

1004－7662(2014 )08－0072－06

2014－06－08

蘇艷紅，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：運(yùn)動(dòng)機(jī)能評(píng)定。