黃文森 (泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室，福建 泉州 362000)

2007～2008年，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)組織下，全國(guó)14個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，估計(jì)我國(guó)60歲以上的老年人糖尿病患病率在20%以上，比20～30歲的人患病率高10倍，年齡每增加10歲糖尿病的患病率增加68%〔1〕。本研究旨在比較口服降糖藥控制欠佳的老年2型糖尿病患者睡前加用地特胰島素或甘精胰島素治療的有效性、安全性和體重變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1～3月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校教學(xué)醫(yī)院)內(nèi)分泌科就診的老年2型糖尿病患者56例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。入選標(biāo)準(zhǔn):①≥60歲;②均為初次使用胰島素患者。③經(jīng)嚴(yán)格飲食、運(yùn)動(dòng)控制及聯(lián)合使用2種或2種以上的口服藥至少3個(gè)月，且每種口服藥物的劑量達(dá)最大劑量的一半，而糖化血紅蛋白(HbA1c)仍大于7.0%。排除標(biāo)準(zhǔn):①已知或可能對(duì)地特胰島素、甘精胰島素或其輔料過(guò)敏;②合并嚴(yán)重感染;③嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全;④酮癥酸中毒及伴有其他糖代謝的疾病患者;⑤惡性腫瘤患者;⑥胰腺炎患者。將56例患者隨機(jī)分為A、B兩組，每組28例，兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)、HbA1c比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較(s，n=28)

表1 兩組患者治療前一般資料比較(s，n=28)

組別 性別(n)男 女年齡(歲)糖尿病病程(年)BMI(kg/m2)HbA1c(%)A 組 16 12 67.5±6.2 8.4±3.2 25.2±2.5 8.7±0.8 B 組 18 10 66.7±5.8 7.9±3.6 24.6±2.3 8.3±0.5

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均在飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)和保持原有的口服降糖藥方案不變基礎(chǔ)上接受相應(yīng)治療。A組予睡前22∶00皮下注射地特胰島素(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批號(hào)AP51657)治療;B組予睡前22∶00皮下注射甘精胰島素(賽諾菲，安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)1F078A)治療。兩組睡前胰島素起始劑量均為0.2 U·kg-1·d-1，依據(jù)空腹血糖測(cè)定值調(diào)整劑量，每次調(diào)整胰島素劑量2～6 U。治療時(shí)間為3個(gè)月，每2周隨訪1次。全部受試者在治療前均進(jìn)行血糖測(cè)試技術(shù)及胰島素注射技術(shù)的培訓(xùn)。

1.2.2 觀察方法 記錄患者治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、體重增加量、低血糖發(fā)生例數(shù)及血糖達(dá)標(biāo)時(shí)的日胰島素劑量。血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀;HbA1c測(cè)定采用高效液相色譜法，用美國(guó)伯樂(lè)公司生產(chǎn)的全自動(dòng)HbA1c儀。每隔2 d采用德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的拜安捷2血糖儀監(jiān)測(cè)5個(gè)時(shí)點(diǎn)(空腹、3餐后2 h血糖、3點(diǎn)血糖)指尖血糖，若有冷汗、心慌等不適隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖并登記。血糖的控制目標(biāo)為 4.4 mmol/L≤FPG≤7.0 mmol/L，6.0 mmol/L≤2 h PG≤10.0 mmol/L。低血糖的判斷標(biāo)準(zhǔn):血糖＜3.9 mmol/L為低血糖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。低血糖事件:輕微:不需要協(xié)助，低血糖癥狀可以自行緩解;嚴(yán)重:需要第三方協(xié)助或接受靜脈葡萄糖輸注。治療結(jié)束后對(duì)兩組的血糖控制情況、體重增加量、胰島素劑量及低血糖發(fā)生情況進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件。計(jì)量資料用s表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。計(jì)量資料比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制情況 治療后2組患者FPG、2 h PG、HbA1c均較同組治療前明顯降低(均P＜0.05);而兩組患者之間治療后FPG、2 h PG、HbA1c比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，具體血糖控制情況見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療后的體重增加量及胰島素劑量 治療3個(gè)月后，A 組體重增加量為(0.8±0.3)kg，B 組體重增加量為(1.9±0.4)kg，兩組差異顯著(P＜0.05)。A 組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)日胰島素劑量為(16.2±3.6)U，B 組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)日胰島素劑量為(15.8±3.2)U，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 低血糖發(fā)生率 A組有2例(7.1%)發(fā)生輕微低血糖，B組亦有2例(7.1%)發(fā)生輕微低血糖，但均無(wú)夜間低血糖發(fā)生。兩組低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 兩組患者血糖控制情況(s，n=28)

表2 兩組患者血糖控制情況(s，n=28)

與同組治療前比較:1)P＜0.05

指標(biāo) A組治療前 治療后B組治療前 治療后FPG(mmol/L)9.6±1.2 6.3±0.51) 9.4±1.5 6.1±0.81)2 h PG(mmol/L)13.6±1.4 8.1±1.21) 13.4±1.6 7.9±1.01)HbA1c(%)8.7±0.8 6.8±0.51) 8.3±0.5 6.5±0.61)

3 討論

老年2型糖尿病代謝紊亂的主要特點(diǎn)是組織對(duì)胰島素的敏感性降低及胰島B細(xì)胞代償功能喪失〔3〕，因此對(duì)于口服降糖藥控制欠佳的老年2型糖尿病盡早加用胰島素有助于在較短時(shí)間內(nèi)使患者血糖等代謝指標(biāo)達(dá)標(biāo)，盡快消除糖毒性對(duì)靶細(xì)胞和胰島B細(xì)胞的損害，避免和延緩糖尿病并發(fā)癥，保護(hù)和恢復(fù)胰島素分泌功能。但臨床中理想血糖的控制往往是以低血糖為代價(jià)的，而低血糖對(duì)老年人的傷害可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)高血糖的影響，因?yàn)檩p中度高血糖在短期內(nèi)不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重危害，但一次急性低血糖就可能會(huì)誘發(fā)心腦血管意外，甚至死亡。

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(EASD)以及美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)/美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACE/AACE)均推薦，對(duì)于單藥或聯(lián)合口服降糖藥治療未達(dá)到理想控制的2型糖尿病患者，可以在原有治療的基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素治療〔4〕?；A(chǔ)胰島素治療可以顯著降低老年糖尿病患者的FPG，并且使治療變得更加靈活有效。甘精胰島素和地特胰島素是分別于2004年和2009年在我國(guó)上市的長(zhǎng)效胰島素類似物。甘精胰島素為通過(guò)重組DNA技術(shù)將人胰島素A鏈21位的天冬氨酸由甘氨酸替代，并在B鏈C末端加兩分子精氨酸，這一改變使等電點(diǎn)改變偏向酸性，于注射后在生理pH值的體液下溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，緩慢分解吸收，持續(xù)24 h左右，無(wú)明顯的藥物作用高峰。地特胰島素則通過(guò)去除人胰島素B鏈30位的蘇氨酸殘基，并以共價(jià)鍵形式結(jié)合一個(gè)14碳的豆蔻酸到B鏈29位的賴氨酸殘基上，增加了分子的穩(wěn)定性并增強(qiáng)了胰島素自我聚合能力，同時(shí)促進(jìn)了與白蛋白的可逆性結(jié)合，從而起到延長(zhǎng)作用時(shí)間的效果〔5〕。甘精胰島素、地特胰島素的這些分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了它們的作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，為機(jī)體提供了相當(dāng)穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素供應(yīng)，模擬了正常機(jī)體生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌，而且作用曲線無(wú)明顯峰值，能夠安全、有效、平穩(wěn)降糖。

本研究表明治療12 w后兩組日胰島素使用劑量相似，但與甘精胰島素組相比，地特胰島素組的患者體重增幅較小。國(guó)外多項(xiàng)研究表明〔6，7〕，與其他基礎(chǔ)胰島素相比，地特胰島素具有獨(dú)特的體重優(yōu)勢(shì)可顯著減少體重增加，且在體重指數(shù)較高的人群中優(yōu)勢(shì)更加明顯，但地特胰島素減少體重增加的機(jī)制尚未完全明確，可能與其減少防御性進(jìn)食、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用和恢復(fù)肝臟/外周胰島素濃度梯度等3種假說(shuō)相關(guān)。第一，地特胰島素引起的低血糖發(fā)生率低，這使得患者為避免發(fā)生低血糖而進(jìn)行防御性進(jìn)食的頻率降低，從而減少了進(jìn)食相關(guān)的體重增加。第二，地特胰島素由于其游離脂肪酸鏈增加了它的親脂性和膜通透性，使其在腦脊液中的濃度上升更快、濃度更高，從而能充分的與腦內(nèi)的胰島素受體結(jié)合，更好的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，如降低食欲、減輕體重、抑制脂肪合成、降低基礎(chǔ)代謝率等〔8〕。第三，與白蛋白結(jié)合的地特胰島素分子不容易通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障，故自血循環(huán)擴(kuò)散到外周靶組織的速度更慢，從而避免外周組織的過(guò)度胰島素化(脂肪分解被不適當(dāng)抑制)導(dǎo)致體重增加。而在肝臟的肝竇卻沒(méi)有這種屏障，因此不影響地特胰島素在肝臟中的擴(kuò)散，這樣就可以大致模擬內(nèi)源性胰島素的生理學(xué)效應(yīng)，顯示出對(duì)肝糖輸出有更大的抑制效應(yīng)。

綜上所述，對(duì)于口服降糖藥血糖控制欠佳的老年2型糖尿病患者，地特胰島素和甘精胰島素在改善血糖水平方面的作用相似，伴隨的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均較低，均能安全、有效、平穩(wěn)控制血糖;而地特胰島素在減少體重增加方面更具優(yōu)勢(shì)。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)〔J〕.中國(guó)糖尿病雜志，2012;20(1):S1-S36.

2 許曼音.糖尿病學(xué)〔M〕.第2版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2010:12-21.

3 廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:1521-6.

4 American Diabetes Association.Standards of medical care in dialmtes-2014〔J〕.Diabetes Care，2014;37(Suppll):S14-S80.

5 Meneghini LF，Rosenberg KH，Koenen C，et al.Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine:clinical practice experience from a German subgroup of the predictive 303 study〔J〕.Diabetes Obes Metab，2007;9(3):418-27.

6 Meneghini L，Kesavadev J，Demissie M，et al.Once-daily initiation of basal insulinas add-on to metformin:a 26 week，randomized，treat to target trial diabetes〔J〕.Diabetes Obes Metab，2013;15(8):729-36.

7 Yale JF，Damci T，Kaiser M，et al.Initiation of once daily insulin detemir is not associated with weight gain in patients with type 2 diabetes mellitus:results from an observational study〔J〕.Diabetol Metab Syndr，2013，5(1):56-65.

8 Hennige AM，Sartorius T，Tschritter O，et al.Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo〔J〕.Diabetologia，2006;49:1274-82.