岳梅枝 (鄭州市第九人民醫(yī)院老年科，河南 鄭州 450053)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)發(fā)病與代謝紊亂、微血管病變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙等因素有關(guān)，臨床上常用改善神經(jīng)微循環(huán)藥物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)藥(甲鈷胺)等進(jìn)行治療〔1〕，但療效并不理想。近年來(lái)對(duì)DPN的研究逐步增多，氧化應(yīng)激原理則被公認(rèn)為是糖尿病 (DM)各種慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)DM慢性并發(fā)癥的防治可能具有良好效果。α-硫辛酸是一種抗氧化劑，它能阻止葡萄糖誘導(dǎo)的大鼠血漿谷胱甘肽過(guò)氧化酶活性水平的下降〔2，3〕，α-硫辛酸其他的可能機(jī)制還包括:使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量得到改善;提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度〔4〕;使神經(jīng) Na+-K+-ATP 酶活性增加〔5〕;對(duì)血管內(nèi)皮功能起保護(hù)作用等〔6〕。臨床上α-硫辛酸常用于治療DPN引起的感覺(jué)異常，但關(guān)于α-硫辛酸治療DPN的療效并不明確，因此本研究收集相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)α-硫辛酸治療DPN進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.0.1)關(guān)于文獻(xiàn)檢索的建議，檢索以下電子數(shù)據(jù)庫(kù):Pubmed、EMBASE、MEDLINE、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù);檢索時(shí)間從1982年1月到2012年10月;檢索策略中有關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用了Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE:sensitivity-maximizing version(2008 revision);Ovid format的檢索建議來(lái)制定，檢索詞和醫(yī)學(xué)主題詞有:thioctic acid，lipoic acid，diabetes mellitus，diabetes mellitus，硫辛酸，DM;限定字段:human，clinical trial RCT，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)。根據(jù)初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻(xiàn)不受語(yǔ)言限制，但不包括以下研究類型:信件、摘要、會(huì)議概要。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入的文獻(xiàn)必須符合以下4點(diǎn):①必須是關(guān)于α-硫辛酸的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);②受試者必須是伴隨周邊神經(jīng)病變性疼痛的糖尿病患者;③觀察指標(biāo)采用神經(jīng)癥狀和神經(jīng)病變覺(jué)癥狀問(wèn)卷的TSS。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法 所有文獻(xiàn)的納入由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，存在意見(jiàn)分歧時(shí)由3名研究者討論決定納入與否對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估形式，按照荷蘭Cochrane中心的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng) (http://www.cochrane.nl/)表1，和遵循牛津循證醫(yī)學(xué)中心的建議評(píng)估(http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/)。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前后臨床癥狀的變化，DPN嚴(yán)重程度采用神經(jīng)病變覺(jué)癥狀問(wèn)卷的TSS。于治療前后分別對(duì)患者的刀割樣疼痛、燒灼感、刺痛、麻木等4個(gè)陽(yáng)性的感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的頻度、嚴(yán)重度、持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)估及匯總，評(píng)分按照癥狀嚴(yán)重程度(無(wú)、輕度、中度、重度)和發(fā)生頻率(偶爾、經(jīng)常、持續(xù))分別給予0～3.66分，總分，0～14.64分。TSS由同一名醫(yī)生在治療前和治療后分別作出評(píng)估以減少觀察者偏倚。神經(jīng)癥狀和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

表2 神經(jīng)癥狀和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將數(shù)據(jù)輸入Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.0.2軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用s及其 95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.10，同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.1和I2≤30%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)P＜0.1和I2＞30%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，進(jìn)一步分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 通過(guò)Medline檢索到242篇文獻(xiàn)，Embase 112篇，112篇文獻(xiàn)重復(fù)被排除。閱讀242篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要后，選擇了DPN患者進(jìn)行α-硫辛酸給藥的10篇隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)〔7～16〕。讀完整篇文獻(xiàn)后，由于他們研究不是 α-硫辛酸對(duì)DPN 的影響，所以2 篇研究〔11，12〕被排除。2 篇研究〔13，14〕也被排除，由于沒(méi)有使用TSS作為觀察指標(biāo)。對(duì)于納入的4篇文獻(xiàn)在各作者之間是沒(méi)有爭(zhēng)議的。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果見(jiàn)表1，納入的4篇RCT〔7～10〕的評(píng)估都達(dá)到了1 b水平，具有較高的方法學(xué)質(zhì)量。2 篇 RCT〔14，15〕有實(shí)質(zhì)上的方法學(xué)缺陷(2b)。Liu 等〔16〕由于具有不可忽視的方法學(xué)缺陷而被排除的，包括未進(jìn)行分配隱藏和盲法。Ziegler等〔17〕未能提供足夠的信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算，同時(shí)有選擇性失訪，所以也被排除。

2.3 納入RCT研究的描述性分析 依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入 4 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔7～10〕。4 篇納入文獻(xiàn)〔7，18～20〕的研究對(duì)象均伴隨有DPN的患者，大部分都是2型DM患者，年齡在18～74歲之間。α-硫辛酸在2篇文獻(xiàn)中采用口服給藥，另外2篇文獻(xiàn)采用靜脈給藥;兩篇文獻(xiàn)合并多劑量比較。研究給予的α-硫辛酸劑量為100～1 800 mg/d;靜脈給藥時(shí)長(zhǎng)為3 w，口服給藥在3 w～6個(gè)月之間。各納入試驗(yàn)的基本特征見(jiàn)表3。在這些研究中，口服或靜脈給藥大于600 mg/d的TSS評(píng)估平均減少了50%。然而，在對(duì)照組TSS的減少是少于臨床相關(guān)的30%的閾值。α-硫辛酸采用靜脈注射給藥，干預(yù)組的TSS的減少比對(duì)照組多了30%〔8〕。劑量高于600 mg/d并沒(méi)有進(jìn)一步提高TSS，而是引起更大的副反應(yīng)發(fā)生率，例如惡心，嘔吐和眩暈。劑量小于等于600 mg/d的副反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異。給予DPN變患者α-硫辛酸超過(guò)4年的安全性分析顯示〔17〕，由于缺乏耐受性，治療的耐受性和中止在安慰劑組和治療組之間沒(méi)有顯著差異。然而α-硫辛酸(38.1%)的嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生率比起安慰劑(28.0%)是更高的〔17〕。在所有報(bào)道的副反應(yīng)事件中，僅僅α-硫辛酸組比安慰劑組的心率和言語(yǔ)流暢性障礙是更顯著的(6.9%vs 2.7%)〔17〕。

表3 納入文獻(xiàn)特征表

2.4 Meta分析 總之，所有的臨床試驗(yàn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差評(píng)估都減少了－2.26的 TSS評(píng)分(95%CI:－3.12 to－1.41;P=0.000 01)。口服給藥 (－1.78 CI:－2.45～－1.10;P=0.000 01)和靜脈給藥(－2.82 CI:－4.16～－1.46;P=0.000 1)的亞組分析的結(jié)果決定了總的結(jié)果(圖1～圖3)。

圖1 α-硫辛酸口服和靜脈給藥治療DPN的森林圖

圖2 α-硫辛酸靜脈給藥治療DPN的森林圖

圖3 α-硫辛酸口服給藥治療DPN的森林圖

3 討論

基于納入的4篇水平的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，給600 mg/d，能顯著減輕DM神經(jīng)性疼痛?？诜o藥600 mg/d的3～5 w也有顯著改善，但是由于TSS的減少30%的臨床閾值，顯示與臨床不相關(guān)的。目前，尚未有研究報(bào)道靜脈和口服進(jìn)行長(zhǎng)期給藥的影響。這幾個(gè)研究都是多中心的臨床研究，包括德國(guó)人、俄國(guó)人，以色列人和克羅地亞人，病人的種族間是沒(méi)有重疊的。對(duì)于神經(jīng)性疼痛的相關(guān)臨床影響是在給藥后的3～5 w這可能與α-硫辛酸顯著性的調(diào)節(jié)T型鈣通道有關(guān)〔21〕。從納入的RCT中對(duì)TSS(疼痛、燒灼感、刺痛、麻木)的4個(gè)感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行單獨(dú)的評(píng)分是不足夠的，而應(yīng)該設(shè)計(jì)為對(duì)神經(jīng)性疼痛的評(píng)估。遺憾的是，對(duì)于慢性疾病如DM進(jìn)行任何治療的連續(xù)的，長(zhǎng)期的有效性評(píng)價(jià)是非常重要的，然而卻沒(méi)有任何關(guān)于于長(zhǎng)期使用α-硫辛酸的報(bào)道。在荷蘭，α-硫辛酸給藥600 mg/d的花費(fèi)是17.15～75.00歐元/月，而阿米替林、卡馬西平、度洛西汀、加巴噴丁每月的花費(fèi)分別是 3.41、9.38、35.80、53.75、71.71 歐元。最后，這篇Meta分析可能存在發(fā)表偏倚，方法學(xué)不足和異質(zhì)性。我們盡可能控制偏倚最小，盡可能的搜索發(fā)表的文章，用精確的方法進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選、數(shù)據(jù)的提取和數(shù)據(jù)的分析。而且，我們研究納入相關(guān)合適的RCT的隨機(jī)證據(jù)的完整性。

總之，α-硫辛酸采用靜脈給藥在短期內(nèi)能對(duì)DPN產(chǎn)生顯著的與臨床相關(guān)的改善而α-硫辛酸采用口服給藥對(duì)治療DPN的改善是否與臨床相關(guān)是不清晰的。所以，進(jìn)一步的研究更長(zhǎng)時(shí)期的靜脈和口服給藥是必要的。

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