李彤寰 劉丹丹 仇春健 王 堅 (解放軍八一醫(yī)院，江蘇 南京 210002)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)患者最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者傷殘的主要原因，其發(fā)病機制尚不十分明確〔1〕。他汀類藥物是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶減少膽固醇合成，辛伐他汀是其中的一種。辛伐他汀在治療DN方面有一定的療效，而且對腎臟起一定程度的保護作用。但是，由于單個臨床試驗的樣本量較小，往往難以明確肯定某種效應(yīng)。由于中國地域、文化生活習慣等差異，導(dǎo)致這些研究結(jié)果也存在不一致性。本研究擬應(yīng)用Meta分析提供的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜合評價辛伐他汀治療中國漢族人群DN的療效。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 制定檢索策略，通過查閱電子文獻數(shù)據(jù)庫(包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Medline、Embase等全文數(shù)據(jù)庫)檢索2013年10月以前發(fā)表的相關(guān)中英文文獻。中英文檢索關(guān)鍵詞主要包括:辛伐他汀、DN、China/Chinese。

1.2 文獻入選標準 納入文獻必須符合以下標準:隨機對照試驗，對照組采用常規(guī)治療，實驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服辛伐他汀進行DN的治療;研究對象均為DN患者;DM的標準符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標準〔2〕，DN符合Mogenson的診斷標準〔3〕;至少包含以下其中一種研究指標:尿蛋白排泄率(UAER)、24 h尿蛋白量(UAE)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和血肌酐(Scr);能提供足夠的信息用于合并效應(yīng)值的計算;數(shù)據(jù)不重復(fù)發(fā)表;摘要、綜述、講座和述評類文獻予以剔除。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量控制 兩名評價者獨立篩選文獻并提取數(shù)據(jù)，提取的數(shù)據(jù)包括:文獻第一作者;文獻發(fā)表年份;地區(qū);實驗組與對照組的患者數(shù)量、性別構(gòu)成、平均年齡等;評價指標(UAER、UAE、CRP和Scr)。數(shù)據(jù)提取過程中如果遇到爭議，則與第3名評價者展開小組討論并參照原文取得一致性意見。應(yīng)用Jadad質(zhì)量評價量表進行質(zhì)量評價〔4〕。該量表滿分為5分:隨機分配得1分，指出隨機方法得1分，雙盲得1分，指出雙盲方法得1分，提及退出或失訪得1分。得分在2分以下的文獻為低質(zhì)量文獻，3～5分為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 Meta分析采用Review Manger5.2軟件。異質(zhì)性檢驗應(yīng)用基于χ2檢驗的Q統(tǒng)計量〔5〕和I2檢驗。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選用合適的效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值，效應(yīng)指標選用標準化均數(shù)差(SMD)及其95%CI。I2＜50%時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)選用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值;否則，選用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。應(yīng)用漏斗圖法檢測發(fā)表偏倚。通過每次忽略一篇文獻，看剩余文獻的合并效應(yīng)值與忽略前相比研究結(jié)果是否發(fā)生逆轉(zhuǎn)，來檢測本Meta分析的結(jié)果是否可靠和穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻的一般特征 最初檢索到潛在的相關(guān)研究414篇，閱讀標題和摘要排除的文獻378篇，獲取更詳細的評估研究36篇，重復(fù)發(fā)表排除的文獻11篇，可能納入的Meta分析研究25篇，數(shù)據(jù)無法獲取排除的文獻3篇，最終入選的文獻22篇。均為中文文獻〔6～27〕，共計1 397例 DN患者，包括實驗組(辛伐他汀治療組)729例，對照組(常規(guī)治療組)668例。文獻的發(fā)表時間在2000～2013年，平均年齡46～64歲，10篇來自中國北方地區(qū)，12篇來自中國南方地區(qū)。文獻中實驗組與對照組的一般人口學(xué)資料，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析。Jadad質(zhì)量評分2篇〔25，26〕1 分，其余(90.9%)均為 3 分。見表 1。

表1 入選文獻的一般特征

2.2 評價指標的效應(yīng)值合并 在進行數(shù)據(jù)合并之前，首先應(yīng)進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)Q檢驗的P值和I2檢驗統(tǒng)計量來選合適的效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)值。UAER、UAE、CRP和Scr這4個評價指標的異質(zhì)性檢驗結(jié)果差異均顯著(P＜0.05，I2＞50%)，故選用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。UAER的合并SMD值及其 95%CI為 －1.10(－1.66，－0.55)，UAE－1.46(－1.87，－1.05)，CRP －1.10(－1.95，－0.25)，Scr－0.62(－0.90，－0.34)(圖1)。合并SMD值在這4個評價指標上均有統(tǒng)計學(xué)差異，表明辛伐他汀治療較常規(guī)治療有更好的療效。

圖1 UAER、UAE、CRP和Scr等評價指標辛伐他汀治療與常規(guī)治療療效比較的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚評估 漏斗圖基本是對稱的，表明入選文獻不存在明顯的發(fā)表偏倚。見圖2。

圖2 UAER、UAE、CRP和 Scr等評價指標下辛伐他汀與常規(guī)治療療效漏斗圖

2.4 敏感性分析 沒有任何一篇文獻能夠影響到合并 SMD值，表明結(jié)果穩(wěn)定和可靠。

3 討論

崔文鵬等〔28〕在2010年對他汀類藥物治療早期DN進行了一項Meta分析的研究，并且得出他汀類藥物具有腎臟保護作用。但是，他的研究由于入選文獻質(zhì)量缺陷，并且把所有他汀類藥物放在一起進行研究，導(dǎo)致研究設(shè)計不合理，從而增加了混雜因素對研究結(jié)果的影響。

本Meta分析的研究對象避免了種族差異作為混雜因素對研究結(jié)果的影響。然而，由于中國地域和文化的差異導(dǎo)致本Meta分析的研究指標均具有較大異質(zhì)性。中國北方和南方地區(qū)飲食、生活環(huán)境、風俗等文化和習慣存在較大的差異，兩個地區(qū)之間通信交流的也不是很頻繁，因此導(dǎo)致人群的分層。其他因素(年齡、性別及樣本量大小)也可能影響異質(zhì)性。但是，由于每個研究指標納入文獻的數(shù)量有限，并且缺乏足夠的樣本量，因此沒有進行亞組分析。

當然，本研究也存在不足之處，由于入選文獻能獲取到的有關(guān)性別、年齡等信息不全，研究設(shè)計、干預(yù)措施和輸出結(jié)果的制定標準上仍然存在一定的顯著性差異，只有少數(shù)入選文獻涉及DN分期或伴有高脂血癥等情況，無法對這些協(xié)變量進行亞組分析，因此有可能會對研究結(jié)果造成一定的影響。

1 孟 沖，任 耘.辛伐他汀治療糖尿病腎病非降脂作用機制研究進展〔J〕.天津藥學(xué)，2012;24(6):36-9.

2 Grimaldi A，Heurtier A.Diagnostic criteria for type 2 diabetes〔J〕.La Revue du Praticien，1999;49(1):16-21.

3 王海燕.腎臟病學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1996:319-23，949-67.

4 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary〔J〕?Controll Clin Tri，1996;17(1):1-12.

5 Lau J，Ioannidis JP，Schmid CH.Quantitative synthesis in systematic reviews〔J〕.Annals Intern Med，1997;127(9):820-6.

6 曾偉光，譚炳添，黃穎斌，等.辛伐他汀治療糖尿病早期腎病的探討〔J〕.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2006;12(22):7-8.

7 陳美自.辛伐他汀輔助治療糖尿病腎病臨床研究〔J〕.黑龍江醫(yī)藥，2010;23(5):782-3.

8 陳全振，楊海英.辛伐他汀治療早期糖尿病腎病〔J〕.醫(yī)藥論壇雜志，2005;26(21):64.

9 侯 輝，劉遠戰(zhàn)，王艷召.辛伐他汀治療30例糖尿病腎病的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005;21(20):2754-5.

10 黃宇清.辛伐他汀與依那普利對糖尿病腎病蛋白尿的影響〔J〕.江西醫(yī)藥，2008;43(6):562-3.

11 李若福.辛伐他汀對非高脂血癥糖尿病腎病尿蛋白的影響〔J〕.江西醫(yī)藥，2005;40(5):279-80.

12 李彥華，宋 劍，張淑芳，等.糖尿病腎病與MCP-1、SICAM-1的相關(guān)性及辛伐他汀對其干預(yù)治療的作用〔J〕.山東醫(yī)藥，2008;48(38):8-9.

13 劉 云，周向東.辛伐他汀治療血脂正常的糖尿病早期腎病60例〔J〕.中國藥業(yè)，2008;17(19):58-9.

14 劉云清.他汀類藥物治療早期糖尿病腎病的療效觀察〔J〕.吉林醫(yī)學(xué)，2013;34(23):4715-6.

15 樓宏青，付紹良.觀察辛伐他汀對早期糖尿病腎病微量白蛋白尿的影響〔J〕.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2003;20(5):426-7.

16 孟 荷.辛伐他汀治療糖尿病腎病并高脂血癥32例療效觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2005;45(23):41.

17 歐偉寧，鐘宏琳.辛伐他汀治療早期糖尿病腎病35例報告〔J〕.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009;31(1):30-1.

18 蘇湖梅，劉 正，張承鳳，等.他汀類藥物治療早期糖尿病腎病療效分析〔J〕.中國廠礦醫(yī)學(xué)，2006;19(5):386-8.

19 唐水陵.辛伐他汀對糖尿病腎病患者腎功能的保護作用及機制研究〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2012;10(18):90-1.

20 吳衛(wèi)紅，柴振華，胡 燕.辛伐他汀治療早期糖尿病腎病療效分析〔J〕.江西醫(yī)藥，2005;40(6):340-1.

21 楊江生，樓季莊，黃寧昌，等.辛伐他汀佐治糖尿病腎病的臨床研究〔J〕.疑難病雜志，2009;8(9):547-8.

22 楊 俊，計振民，何 畏，等.辛伐他汀對糖尿病腎病患者UALB及TGFβ1、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白的影響〔J〕.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 (自然科學(xué)版)，2006;26(7):582-4.

23 楊軼青，蔣慧君，韋紅金，等.辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效評價〔J〕.臨床薈萃，2011;26(19):1674-6.

24 翟小琳，徐曉燕.辛伐他汀對糖尿病腎病相關(guān)炎癥因子的影響分析〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2009;4(7):128-9.

25 張洪梅，劉麗萍，楊燕燕，等.血清TGF-β1、CIV水平在糖尿病腎病早期中的變化及其受辛伐他汀的影響〔J〕.黑龍江醫(yī)學(xué)，2008;32(4):256-7.

26 張 蕓.辛伐他汀對糖尿病腎病腎功能的保護作用〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2000;19(2):105-7.

27 趙嶺偉，江 紅.辛伐他汀對2型糖尿病早期腎病的影響〔J〕.實用糖尿病雜志，2007;4(4):50-1.

28 崔文鵬，杜 冰，賈 冶，等.他汀類藥物治療早期糖尿病腎病的Meta分析〔J〕.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010;10(1):81-8.