信梟雄，管曉東，史錄文#（1.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京100191；2.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心，北京100191）

罕見病是指發(fā)病率極低的疾病或病變，其診療難度較大、治療具有不可替代性[1]。罕見病的治療藥物通常被稱為孤兒藥（Orphan drug），亦稱罕用藥。國際上對罕見病沒有統(tǒng)一的定義及界定標(biāo)準(zhǔn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）將罕見病定義為患病率在0.65‰～1‰的單種疾病[2]。

20世紀(jì)80年代起，世界各國尤其是發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體紛紛對罕見病進(jìn)行立法并出臺(tái)有關(guān)孤兒藥研發(fā)、生產(chǎn)、注冊審批、定價(jià)、醫(yī)療保險(xiǎn)、稅收、社會(huì)救助等各個(gè)方面的配套政策，以保障患者及其家庭的權(quán)益[3]。我國自2009年開始實(shí)施的新醫(yī)改已取得初步成效，患有常見疾病的患者得到了一定保障；但是對于診療費(fèi)用較高的罕見病，我國尚缺乏治療保障機(jī)制。在我國，罕見病患者是一個(gè)龐大的弱勢群體，其治療所需孤兒藥的可及性亟待提高。罕見病的診療通常需要較大的開支，一些患者因病致貧、因病返貧，一些患者所患罕見病明明有藥可醫(yī)，卻因?yàn)樗幤穬r(jià)格昂貴而不得不放棄治療。罕見病雖然發(fā)生在少數(shù)個(gè)體、家庭身上，但是其給社會(huì)帶來的沖擊遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過個(gè)人和家庭的范圍，這涉及社會(huì)公平與正義的基本價(jià)值，涉及社會(huì)的穩(wěn)定與和諧發(fā)展。我國在罕見病的法律制度設(shè)計(jì)、政策應(yīng)對等方面，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于醫(yī)學(xué)的發(fā)展和社會(huì)的需要。因此，建立完善的罕見病保障機(jī)制，有著重要的社會(huì)意義。本文基于多種羧化酶缺乏病、苯丙酮尿癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、肢端肥大癥、戈謝氏病等5種罕見病的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)，對我國建立罕見病患者保障機(jī)制提出了建議。

1 數(shù)據(jù)與方法

可負(fù)擔(dān)性是一個(gè)相對的概念，很難對其進(jìn)行直接評(píng)估。對于疾病的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)，一般有3種方法：第一，WHO和國際健康行動(dòng)組織（Health Action International，HAI）創(chuàng)立的WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法，即以非技術(shù)政府工人每天的最低工資（LPGW）為單位，計(jì)算某一疾病的藥品費(fèi)用相當(dāng)于工資的天數(shù)，以衡量該疾病的可負(fù)擔(dān)性[4]；第二，災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法（The catastrophic method），即當(dāng)疾病的治療費(fèi)用超過收入的一定比例時(shí)則認(rèn)為該疾病對患者造成災(zāi)難性支出（不可負(fù)擔(dān)）[5]；第三，致貧作用評(píng)價(jià)法（The impoverishment method），即當(dāng)患者的收入水平因?yàn)榧膊≈委熧M(fèi)用而從貧困線以上降至貧困線以下（因病致貧）時(shí)，則可以認(rèn)為該疾病對患者造成致貧作用[6]。

由于我國城鄉(xiāng)差距較大，本研究對罕見病的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)擬將城鎮(zhèn)居民和農(nóng)村居民分開，并分別通過上述3種方法進(jìn)行分析。

1.1 樣本罕見病及治療藥品的確定

研究需要確定疾病種類及其治療方案，以確定治療費(fèi)用。本研究選取我國有患者存在且治療費(fèi)用水平不同的5種罕見病，按照我國《罕見性遺傳病知識(shí)手冊》和歐盟Orphanet數(shù)據(jù)庫確定治療藥品、患病率、治療費(fèi)用等情況[7-9]。由于罕見病需要長期治療，所以本研究采用疾病的年治療費(fèi)用，相關(guān)情況匯總詳見表1。

表1 罕見病與治療藥品情況匯總Fig 1 Summary of rare diseases and drugs

1.2 數(shù)據(jù)處理方法

1.2.1 WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法。根據(jù)WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法年人均收入計(jì)算罕見病的可負(fù)擔(dān)性，即計(jì)算單個(gè)病種治療費(fèi)用相當(dāng)于居民收入的年數(shù)。本研究將5種罕見病的治療費(fèi)用分別除以我國城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入和農(nóng)村居民年人均純收入即可得出評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.2.2 災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法。當(dāng)衛(wèi)生保健支出超過家庭可支配收入的40%時(shí)，WHO將其定義為災(zāi)難性支出[10]。通過5種罕見病的治療費(fèi)用和比例，可以計(jì)算出為了不導(dǎo)致災(zāi)難性支出，患者需要的最低年收入，即年收入低于該值的居民因患病而發(fā)生的災(zāi)難性支出。為確定陷入災(zāi)難性支出的人口數(shù)量及其占總?cè)丝诘谋壤?，需要我國人口收入分布情況。本文將城鄉(xiāng)分開進(jìn)行收入分布曲線的模擬，城鎮(zhèn)居民以年人均可支配收入為縱坐標(biāo)，將人口分為七分位并以人口比例為橫坐標(biāo)；農(nóng)村居民以年人均純收入為縱坐標(biāo)，將人口分為五分位并以人口比例為橫坐標(biāo)。假設(shè)每個(gè)區(qū)間內(nèi)人均收入呈線性關(guān)系，我國城鎮(zhèn)及農(nóng)村人口收入分布曲線見圖1、圖2[11]。

根據(jù)上述模擬曲線，即可推算出治療某種疾病的災(zāi)難性人口比例。此外，本研究調(diào)整災(zāi)難性衛(wèi)生支出比例（30%、40%、50%），以進(jìn)行敏感性分析。

圖1 我國城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入分布曲線Fig 1 Distribution curve of annual disposable income per capita in Chinese urban people

圖2 我國農(nóng)村居民年人均純收入分布曲線Fig 2 Distribution curve of annual pure income per capita in Chinese rural people

1.2.3 致貧作用評(píng)價(jià)法。該方法用于疾病的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)，實(shí)際上指的是對“因病返貧”現(xiàn)象的研究，主要關(guān)注原本不貧困但由于某種疾病的治療導(dǎo)致其收入低于貧困線的患者，不考慮患病前已陷入貧困的人口。該方法需要首先確定城鄉(xiāng)貧困線，我國沒有全國統(tǒng)一的貧困線，本研究依據(jù)全國城市和農(nóng)村最低生活保障情況確定相應(yīng)貧困線并在圖1和圖2中繪出。2011年全國城鎮(zhèn)合計(jì)最低生活保障人均每月支出224.79元[12]、農(nóng)村合計(jì)最低生活保障年人均支出96.4元[13]。將最低生活保障年人均支出作為貧困線，故城鎮(zhèn)貧困線為2697.48元，年末貧困人口為2277萬人；農(nóng)村貧困線為1156.8元，年末貧困人口為5313萬人。

某種疾病的致貧人口數(shù)量為本來年人均收入高于貧困線，但扣除該疾病治療費(fèi)用后收入低于貧困線的人口數(shù)量。

致貧率[6]＝因患疾病而致貧的人口數(shù)量÷患病前不貧困人口的總數(shù)×100%。

2 結(jié)果與分析

2.1 WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法

2011年城鎮(zhèn)居民年人均可支配收入為21809.78元，農(nóng)村居民年人均純收入為6977.29元[11]，由此計(jì)算得出5種罕見病在我國的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)結(jié)果，詳見表2。

表2結(jié)果表明：（1）以年人均收入來看，多種羧化酶缺乏病和苯丙酮尿癥的治療費(fèi)用低于城鎮(zhèn)居民1年的平均收入，而僅多種羧化酶缺乏病的治療費(fèi)用低于農(nóng)村居民1年的平均收入，說明5種罕見病的年治療費(fèi)用都很高，對患者負(fù)擔(dān)普遍較重，農(nóng)村居民由于收入水平較低負(fù)擔(dān)更重。（2）國外研究發(fā)現(xiàn)，在歐盟地區(qū)，孤兒藥的價(jià)格與其所治罕見病的患病率成反比[14]。5種罕見病的治療費(fèi)用與患病率也符合這一規(guī)律，說明企業(yè)在制訂孤兒藥價(jià)格時(shí)會(huì)考慮市場規(guī)模，但這會(huì)給患者帶來極大負(fù)擔(dān)。（3）一些疾病的治療費(fèi)用過高，如戈謝氏病相當(dāng)于城鎮(zhèn)居民91.7年的平均收入。城鎮(zhèn)最富裕的10%的人口年人均可支配收入為58841.87元[11]，但即使是這部分人群，也需要34年的平均收入才可以負(fù)擔(dān)1年的治療。對于類似的罕見病，僅靠患者自身不可能負(fù)擔(dān)得起。

表2 5種罕見病按WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法的可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Affordability of 5 rare diseases measured by WHO/HAI standardized approach

2.2 災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法

按照災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)的計(jì)算方法和擬合的收入曲線，計(jì)算考慮患病率的情況下，5種罕見病治療費(fèi)用會(huì)導(dǎo)致城鎮(zhèn)居民、農(nóng)村居民陷入災(zāi)難性支出的人口比例。由于城鄉(xiāng)居民醫(yī)療保健支出占家庭消費(fèi)支出的比例差距較大，所以本研究做了敏感性分析，結(jié)果詳見表3。

表3 5種罕見病災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)結(jié)果及敏感性分析Tab 3 Catastrophic expenditure and sensitivity analysis of 5 rare diseases

表3結(jié)果表明：（1）以40%為閾值，5種罕見病在全國范圍內(nèi)造成災(zāi)難性支出的人口比例均不超過0.0606‰，多種羧化酶缺乏病在城鎮(zhèn)的災(zāi)難性人口比例僅為0.0053‰。但是我國人口基數(shù)較大，僅多種羧化酶缺乏病在全國范圍內(nèi)就造成1.3萬人陷入災(zāi)難性支出，而目前全球范圍內(nèi)已知的罕見病近7000種[2]。我國病種情況尚無統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但因患罕見病而陷入災(zāi)難性支出的人群仍應(yīng)引起重視。（2）肌萎縮側(cè)索硬化癥、肢端肥大癥、戈謝氏病造成的災(zāi)難性支出人口比例在城鎮(zhèn)和農(nóng)村之間沒有差別，說明這3種疾病負(fù)擔(dān)極重。我國居民一旦患病并采用藥物治療，即陷入災(zāi)難性支出，如果按照40%的閾值計(jì)算，戈謝氏病患者年人均收入需達(dá)到500萬元以上才能避免陷入災(zāi)難性支出。（3）40%閾值時(shí)，多種羧化酶缺乏病和苯丙酮尿癥這2種費(fèi)用相對較低的疾病對城鄉(xiāng)居民的影響不同，分別會(huì)造成0.37萬、3.82萬城鎮(zhèn)居民以及0.93萬、3.98萬農(nóng)村居民陷入災(zāi)難性支出。（4）敏感性分析發(fā)現(xiàn)，閾值變化時(shí)，僅多種羧化酶缺乏病和苯丙酮尿癥的城鎮(zhèn)災(zāi)難性支出人口數(shù)量有一定變化，其余變化不顯著或沒有變化，說明該評(píng)價(jià)方法穩(wěn)定性較好。

2.3 致貧作用評(píng)價(jià)法

按照致貧作用的計(jì)算方法，結(jié)合收入曲線和貧困線數(shù)據(jù)，計(jì)算考慮患病率情況下5種罕見病的致貧率和致貧人口數(shù)量，結(jié)果詳見表4。

表4 5種罕見病的致貧率與致貧人口情況Tab 4 Impoverishing rate of 5 rare diseases and the situation of poverty population

表4結(jié)果表明：（1）5種罕見病在城鎮(zhèn)、農(nóng)村的致貧率均很低，苯丙酮尿癥在農(nóng)村的致貧率最高，為0.0606‰；多種羧化酶缺乏病在城鎮(zhèn)的致貧率最低，為0.0011‰。但是如果計(jì)算致貧人口，僅這5種罕見病在全國范圍內(nèi)就會(huì)導(dǎo)致超過20萬人陷入貧困，由此可見我國罕見病因病致貧的問題比較嚴(yán)重。（2）5種罕見病中，治療負(fù)擔(dān)較輕的多種羧化酶缺乏病對農(nóng)村人口影響顯著大于城鎮(zhèn)人口，該病僅導(dǎo)致0.07萬城鎮(zhèn)人口陷入貧困，但會(huì)導(dǎo)致0.54萬農(nóng)村人口陷入貧困。而一些罕見病如肢端肥大癥在低收入人群中的發(fā)病率更高，因此農(nóng)村人口的疾病負(fù)擔(dān)情況更應(yīng)引起重視。（3）肢端肥大癥的總致貧人口最多，分別導(dǎo)致3.34萬城鎮(zhèn)居民和3.02萬農(nóng)村居民陷入貧困，分別導(dǎo)致城鎮(zhèn)、農(nóng)村貧困人口增至2280.34（2277+3.34）萬人、5316.02（5313+3.02）萬人。（4）肢端肥大癥、戈謝氏病對于城鎮(zhèn)人口的致貧率以及除多種羧化酶缺乏病外的其余4種罕見病對農(nóng)村人口的致貧率均等于相應(yīng)疾病患病率，說明一旦患病即陷入貧困，這個(gè)結(jié)果需要引起有關(guān)部門的重視。

3 討論與政策建議

3.1 方法的局限性

本研究在評(píng)價(jià)罕見病及孤兒藥可負(fù)擔(dān)性時(shí)選用的3種方法都存在一定的局限性。

按WHO/HAI標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法在計(jì)算過程中使用的是居民年人均收入，而我國貧富差距較大，以人均收入得出的結(jié)果不能真實(shí)地反映整個(gè)人群的可負(fù)擔(dān)性情況?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)可以將結(jié)果細(xì)化為城鎮(zhèn)7個(gè)收入水平及農(nóng)村5個(gè)收入水平的評(píng)價(jià)結(jié)果，但計(jì)算仍然使用的是各人群的人均收入，還是不能有效反映一些高收入和低收入群體的情況。災(zāi)難性支出評(píng)價(jià)法使用的閾值是WHO定義的40%，但罕見病的診療費(fèi)用通常較高，所以在對罕見病進(jìn)行災(zāi)難性支出計(jì)算時(shí)，可以適當(dāng)提高閾值。災(zāi)難性支出和致貧作用評(píng)價(jià)法在計(jì)算時(shí)都需要結(jié)合人口收入分布曲線，但需要說明的是，在對收入曲線進(jìn)行擬合時(shí)，我們假設(shè)每段收入群體收入分布呈線性關(guān)系，這會(huì)導(dǎo)致一些低收入群體的負(fù)擔(dān)能力被高估、高收入群體的負(fù)擔(dān)能力被低估。

此外，3種方法在計(jì)算過程中有一個(gè)共同的假設(shè)，即罕見病患者的治療費(fèi)用完全由患者承擔(dān)，沒有考慮共付的情況，低估了患者的負(fù)擔(dān)能力。我國已有部分地區(qū)將罕見病納入保障范圍或設(shè)立相關(guān)基金，例如在上海，苯丙酮尿癥、楓糖尿癥等12種可治療的罕見病可獲得不同程度的醫(yī)保報(bào)銷和基金資助[15]。

3.2 完善罕見病患者保障機(jī)制

孤兒藥的高價(jià)格是導(dǎo)致罕見病患者負(fù)擔(dān)如此之重的直接原因，由此可見對罕見病藥品降價(jià)勢在必行。但由于市場規(guī)模較小，孤兒藥多屬于壟斷產(chǎn)品，降價(jià)后很多患者可能仍然無法負(fù)擔(dān)，因此將罕見病納入醫(yī)保范圍、由多方共同支付患者治療費(fèi)用是減輕罕見病患者負(fù)擔(dān)的有效手段之一。

3.2.1 建立適用于我國的孤兒藥定價(jià)機(jī)制。罕見病藥品價(jià)格昂貴，從5種樣本罕見病可以看出部分罕見病的治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出個(gè)人的支付能力。因此，應(yīng)理順孤兒藥定價(jià)機(jī)制，我們認(rèn)為我國對孤兒藥定價(jià)時(shí)應(yīng)注意：第一，可采取比較定價(jià)與利潤控制相結(jié)合的方式，定價(jià)時(shí)參考其他國家和地區(qū)的情況，并控制一定的利潤率，適當(dāng)降低孤兒藥的價(jià)格。第二，有關(guān)部門可建立罕見病藥品價(jià)格談判機(jī)制，對談判藥品實(shí)行醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋以擴(kuò)大藥品市場，從而適當(dāng)降低孤兒藥價(jià)格；對于覆蓋品種，可組織各部門及相關(guān)學(xué)科專家對其進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)其臨床療效、患者數(shù)量、國外保障情況等綜合考慮，制訂醫(yī)保支付價(jià)格。

3.2.2 初步建立罕見病治療費(fèi)用多方共付機(jī)制。健全醫(yī)保體系是新醫(yī)改的改革重點(diǎn)之一，因此我們認(rèn)為在積極的政策背景下，建立罕見病及孤兒藥的醫(yī)療保障機(jī)制恰恰符合新醫(yī)改的期望。由于罕見病無法按照地區(qū)和人群進(jìn)行有效劃分，所以應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)全國統(tǒng)一的罕見病醫(yī)療保障制度，減輕患者負(fù)擔(dān)的同時(shí)還可以此為契機(jī)逐漸形成各項(xiàng)醫(yī)療保障的一體化發(fā)展。此外，應(yīng)建立多方共付的保障機(jī)制。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，WHO建議在發(fā)展中國家，每延長1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality adjusted life year，QALY）所需要的成本小于3個(gè)人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）是可以接受的[16]。我國2011年人均GDP已達(dá)35181元[11]，由此可推算，平均而言，我國支付1個(gè)QALY的可接受成本已高達(dá)10萬多元，因此完全可以將部分有明確治療方案、費(fèi)用適中的罕見病納入保障范圍。但是，我國畢竟處于發(fā)展階段，社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)帶有“低水平、廣覆蓋”的性質(zhì)，醫(yī)?；鸬某惺苣芰Σ桓撸胍獙⒑币姴』颊吒玫乇Ｗo(hù)起來需要建立費(fèi)用共擔(dān)的機(jī)制。所以，我國應(yīng)充分協(xié)調(diào)和利用社會(huì)資源，鼓勵(lì)慈善組織、企業(yè)等進(jìn)行捐助，建立一個(gè)由醫(yī)?；?、患者和第三方資助共同承擔(dān)治療費(fèi)用的模式，以降低患者的自付比例，讓更多的患者可以得到治療且不會(huì)因病致貧、因病返貧。

為罕見病患者提供保障的過程應(yīng)循序漸進(jìn)。我們發(fā)現(xiàn)，就全國來看，對年治療費(fèi)用在2萬元以下的罕見病，我國居民能夠在一定程度上負(fù)擔(dān)，所以對于這部分疾病，可以首先由個(gè)人支付，隨著醫(yī)保支付水平的提高逐步將部分價(jià)格較低的孤兒藥納入醫(yī)保報(bào)銷范圍之內(nèi)；對于年治療費(fèi)用在2萬元～10萬元之間的罕見病，各地可根據(jù)當(dāng)?shù)匕l(fā)病情況、經(jīng)濟(jì)情況等綜合考慮，逐步將部分病種納入大病保障范圍以減輕患者負(fù)擔(dān)；對于治療費(fèi)用更高的疾病，通過多方共付的方式有效地降低患者自付費(fèi)用。隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的不斷發(fā)展，有關(guān)部門可不斷提高保障和支付水平、擴(kuò)大保障范圍，不斷完善罕見病保障機(jī)制。

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