李懷山，張穎麗，吳恩亮，王青青

(濱州市人民醫(yī)院，山東濱州256610)

自上世紀(jì)80年代普羅布考作為調(diào)脂藥物在臨床上應(yīng)用以來(lái)，經(jīng)大量藥理及臨床試驗(yàn)證實(shí)，普羅布考可從多個(gè)途徑預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，且這種作用獨(dú)立于調(diào)脂作用［1］。近年有研究認(rèn)為，普羅布考的抗炎作用可能對(duì)早期糖尿病腎病治療有效，但相關(guān)研究卻鮮有報(bào)道。為此，2010年5月～2013年12月，我們觀(guān)察了普羅布考對(duì)早期糖尿病腎病患者血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期我院收治的早期糖尿病腎病患者100例，均符合1999年WHO制定的關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且尿白蛋白排泄率(UAER)為30～300 mg/24 h。排除有風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，精神病史，4周內(nèi)有感染性疾病史，肝、腎功能不正?；蛞缽男圆钫摺０措S機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀(guān)察組、對(duì)照組各50例。其中，觀(guān)察組男28例、女22例，年齡43～70(51.3±7.2)歲，糖尿病病程5～16(9.4±1.4)年;對(duì)照組男26例、女24 例，年齡 45～75(51.7 ±7.7)歲，糖尿病病程 5～19(9.8 ±1.5)年。兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組入組前4周采用口服降糖藥或胰島素控制血糖，空腹血糖和餐后血糖分別控制在7.0、10.0 mmol/L以下，控制蛋白質(zhì)的攝入，飲食均限鈉鹽;入組后給予ACEI或ARB類(lèi)藥物控制血壓，將血壓控制在130/80 mmHg以下，并采用他汀類(lèi)藥物調(diào)脂治療。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用普羅布考(頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960161)0.5 g、2次/d。兩組均治療12周。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo) ①胱抑素C(Cys C)、hs-CRP、TGF-β1檢測(cè):治療前后抽取肘靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min，取上層血清保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定Cys C、TGF-β1，免疫比濁法測(cè)定hs-CRP。試劑盒均購(gòu)于波音特生物科技南京有限公司。②UAER檢測(cè):治療前后收集患者24 h尿液，采用法國(guó)ABX全自動(dòng)尿液分析儀、免疫比濁法檢測(cè)。③不良反應(yīng)觀(guān)察:觀(guān)察兩組治療12周內(nèi)的不良反應(yīng)，如肝、腎功能異常等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清 Cys C、hs-CRP、TGF-β1和UAER比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比較(± s)

表1 兩組治療前后血清Cys C、hs-CRP、TGF-β1和 UAER 比較(± s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05

組別 n Cys C(mg/L)UAER(mg/24h)hs-CRP(mg/L)TGF-β1(ng/mL)觀(guān)察組50治療前 1.97 ±0.58 271.6 ±25.1 6.53 ±0.96 56.4 ±7.28治療后 0.82 ±0.31＊＊#127.4 ±13.6＊＊#2.16 ±0.43＊＊#24.2 ±3.23＊＊#對(duì)照組 50治療前 1.93 ±0.51 261.3 ±24.6 6.42 ±0.93 55.1 ±7.16治療后 1.36 ±0.42* 201.2 ±18.3* 4.15 ±0.71* 39.4 ±4.91＊＊

2.2 兩組不良反應(yīng)情況 對(duì)照組出現(xiàn)咳嗽3例，轉(zhuǎn)氨酶異常1例;觀(guān)察組出現(xiàn)咳嗽2例，胃腸道異常4例;均未影響治療，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的原因之一。研究證實(shí)，糖基化終末產(chǎn)物的形成、炎癥、氧化應(yīng)激等均參與其發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)其發(fā)展至臨床蛋白尿階段即無(wú)法逆轉(zhuǎn)，故糖尿病腎病的早期治療至關(guān)重要。以往針對(duì)糖尿病腎病的治療多采取積極的血糖、血壓控制以改善代謝狀態(tài)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在糖尿病腎病的進(jìn)展中起重要作用，ACEI和ARB類(lèi)藥物能阻斷RAS，改善腎小球高灌注、高濾過(guò)，并且具有保護(hù)足細(xì)胞的作用［2］。因此，ACEI和ARB類(lèi)藥物成為糖尿病腎病的首選治療藥物，但其減少尿蛋白的效果有限，臨床亟需更有效的替代藥物。

目前研究認(rèn)為，糖尿病并發(fā)癥的共同基礎(chǔ)是氧化應(yīng)激，其機(jī)制是高糖引起細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體呼吸鏈活性氧產(chǎn)生增多［3］。因此，糖尿病并發(fā)癥可以采用抗氧化劑治療，緩解病情的發(fā)展［4］。普羅布考最初作為一種調(diào)脂藥物應(yīng)用于臨床，它可降低血漿TC和LDL-C，使泡沫細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)外流，還能促進(jìn)TC逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而維持細(xì)胞內(nèi)TC的動(dòng)態(tài)平衡。藥學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，普羅布考所含的丙丁酚是一種可攝入、蓄積于動(dòng)脈內(nèi)膜的抗氧化物質(zhì)［5］。早期糖尿病大鼠攝入普羅布考后通過(guò)減少氧化物的的產(chǎn)生來(lái)減輕腎小球的病理改變［6，7］。在早期糖尿病腎病中，尿微量白蛋白是一項(xiàng)可以反映患者微血管病變情況的重要指標(biāo)。早期糖尿病腎病患者多無(wú)血清肌酐的改變，但作為早期腎小球?yàn)V過(guò)率的指標(biāo)卻已有改變，可以反映腎功能的早期改變。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后血清Cys C和UAER均有明顯降低，且觀(guān)察組治療后降低更明顯。因此，認(rèn)為加用普羅布考后早期糖尿病腎病的尿蛋白和腎功能均有明顯改善。

hs-CRP是一個(gè)急性時(shí)相蛋白，主要反映患者的炎癥狀態(tài)，且敏感性及可靠性比較高。在糖尿病患者中，由于糖尿病的慢性炎癥和胰島素抵抗可以間接產(chǎn)生過(guò)多的 hs-CRP［8］，而且 hs-CRP本身通過(guò)干擾細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路引起糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展［9，10］。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子與糖尿病腎病的病理改變及臨床表現(xiàn)密切相關(guān)［11］。TGF-β1是纖維化的中心環(huán)節(jié)，參與細(xì)胞外基質(zhì)纖維化的過(guò)程［12］，故采取有效措施抑制TGF-β1表達(dá)，能夠?yàn)榫徑馓悄虿∧I病進(jìn)展提供新的治療方案。體外實(shí)驗(yàn)表明，高糖可刺激系膜細(xì)胞分泌TGF-β1［13］。因此，糖尿病腎病患者腎臟纖維化進(jìn)展更快。研究表明，血清TGF-β1水平可以作為糖尿病腎病腎間質(zhì)纖維化的預(yù)測(cè)因子［13］。TGF-β1在早期糖尿病患者腎小球肥大中起介導(dǎo)作用［14］。本研究結(jié)果顯示，兩組血清hs-CRP和TGF-β1在治療后均明顯降低，并且觀(guān)察組治療后降低更明顯。因此認(rèn)為，加用普羅布考后可以更明顯減輕糖尿病腎病患者的炎癥狀態(tài)，延緩腎間質(zhì)纖維化程度，值得臨床推廣應(yīng)用。

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