趙剛

摘要：簡(jiǎn)述了阿霉素的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制以及其毒性和降低毒性的方法，為更好地應(yīng)用阿霉素提供理論指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：阿霉素；毒性；降低毒性；方法

中圖分類號(hào)：S858.31 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1007-273X（2014）09-0082-02

阿霉素（adramycin，ADR）別名14-羥柔紅霉素，化學(xué)式為C27H29NO11，分子質(zhì)量為543.52，結(jié)構(gòu)見圖1。其鹽酸鹽為桔紅色針狀結(jié)晶，易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性溶液中迅速分解。靜脈注射給藥后與血漿蛋白結(jié)合率很低，但迅速分布于心、腎、脾、肺組織中，但不能透過(guò)血腦屏障。只要在肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁排泄，50 %以原形排出、23 %以具活性的阿霉素代謝物排出，在6 h內(nèi)僅5～10 %從尿液中排泄[1]。阿霉素的清除曲線是多相的，其三相半衰期（t1/2）分別為0.5、3 h和40～50 h。

1阿霉素的特征

1.1 阿霉素的作用機(jī)制

阿霉素具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，因其結(jié)構(gòu)中既含有脂溶性的蒽環(huán)配基，又有水溶性的柔紅糖胺；并有酸性酚羥基和堿性氨基。阿霉素作為一種周期非特異性抗癌化療藥物，對(duì)各期細(xì)胞均有作用，但是S期的早期最為敏感，M期次之，而G1、S和G2期有延緩作用[2]。阿霉素的作用機(jī)制是可以直接作用于DNA，插入DNA的雙螺旋鏈，使后者解開，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制DNA聚合酶從而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，阿霉素具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的作用。

1.2 阿霉素的適應(yīng)癥

阿霉素可用來(lái)治療多種癌癥：①用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤、肺癌均有效。②對(duì)膀胱癌、睪丸腫瘤、甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌及頭頸部癌亦有效。③對(duì)胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腦瘤及多發(fā)性骨髓瘤也有一定療效[3]。

1.3 阿霉素的不良反應(yīng)

使用阿霉素治療多種癌癥時(shí)會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)表現(xiàn)為：①骨髓抑制。表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板減少，約60～80 %病例均可出現(xiàn)。②心臟毒性。有6%～30 %病人可出現(xiàn)一過(guò)性心電圖變化，表現(xiàn)為室上性心動(dòng)過(guò)速，室性期外收縮及ST-T改變[4]，與劑量和給藥方案無(wú)關(guān)，一般不影響藥物的使用。有1 %可出現(xiàn)心肌病變而引起急性心力衰竭。所引起的心臟病變多出現(xiàn)在停藥后1～6個(gè)月（平均2.5個(gè)月）。近年來(lái)認(rèn)為，及早給予維生素B6和輔酶Q10或在出現(xiàn)早期應(yīng)用強(qiáng)心甙，可降低本品的毒性，但不影響其抗腫瘤作用。③脫發(fā)。100 %的病均有不同程度的毛發(fā)脫落，停藥后可恢復(fù)生長(zhǎng)。④消化道反應(yīng)有惡心，少數(shù)有嘔吐。有的病可有口腔黏膜紅斑、潰瘍及食管炎、胃炎。⑤少數(shù)病有發(fā)熱、出血性紅斑、肝功能損害。如藥物漏出血管，可引起組織潰瘍和壞死；藥物濃度過(guò)高可引起靜脈炎。用藥后尿可呈紅色[5]。

2 阿霉素的毒性作用

阿霉素有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，在動(dòng)物中有致癌作用，在人體也有潛在的致突變和致癌作用。阿霉素的毒性主要表現(xiàn)為心臟毒性和腎毒性。

2.1 心臟毒性

蒽環(huán)類藥物，尤其是阿霉素是臨床上用于抗惡性腫瘤治療的廣譜化療藥物，但是由于其心臟毒性而在臨床應(yīng)用中受到限制。雖然人們對(duì)于ADR引起的心臟毒性的機(jī)制已經(jīng)進(jìn)行了多年的探索，但目前尚無(wú)一種公認(rèn)的理論來(lái)解釋其引發(fā)的所有毒性表現(xiàn)。但是ADR在藥物代謝過(guò)程中誘導(dǎo)活性氧自由基（ROS）的產(chǎn)生，而ROS可通過(guò)線粒體依賴性的細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起心肌細(xì)胞的凋亡，因而目前大多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為ROS在ADR的毒性效應(yīng)中起重要作用。此外ADR誘導(dǎo)心臟毒性機(jī)制還包括鈣離子平衡失調(diào)、細(xì)胞線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、腎上腺素功能失調(diào)、選擇性抑制心肌癥狀基因表達(dá)等[6]。阿霉素的心臟毒性是通過(guò)心肌細(xì)胞的凋亡和壞死這兩種途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而胞內(nèi)活性氧自由基的積累和氧化應(yīng)激系統(tǒng)的活化則是啟動(dòng)該過(guò)程的最初原因。

2.1.1 凋亡 凋亡是一種受機(jī)體嚴(yán)格調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡方式，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡中具有重要的作用。ADR可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑分為內(nèi)源性途徑和外源性途徑。ADR治療后會(huì)激發(fā)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激系統(tǒng)，從而導(dǎo)致胞漿內(nèi)ROS積累。ROS引起心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上Ryanodine受體的開啟而釋放大量的鈣離子，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)清除系統(tǒng)失靈，從而導(dǎo)致肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度升高。這使得心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)附近的線粒體捕獲大量的鈣離子，從而引起線粒體膜電位改變，導(dǎo)致線粒體水腫，外膜斷裂并導(dǎo)致細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，啟動(dòng)心肌細(xì)胞凋亡程序。此外，ADR造成心肌細(xì)胞凋亡與p53腫瘤抑制蛋白的過(guò)度活化和表達(dá)有關(guān)。ROS或直接通過(guò)ADR激活ERK1/2誘導(dǎo)DNA損傷，進(jìn)而促進(jìn)p53基因的磷酸化，而后者具有強(qiáng)大的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能，可通過(guò)上調(diào)p53下游的基因如Bax來(lái)啟動(dòng)凋亡內(nèi)源性途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明阿霉素處理會(huì)促進(jìn)小鼠心肌細(xì)胞體產(chǎn)生ROS，ROS的堆積可以上調(diào)細(xì)胞Fas/FasL水平來(lái)激活外源性凋亡途徑[7]。此外，ROS可以抑制細(xì)胞內(nèi)FLIP水平，而后者則是外源性途徑中的關(guān)鍵分子Caspase8的抑制因子，這也是阿霉素引起心臟毒性的機(jī)制之一。

2.1.2 壞死 阿霉素不僅能使心肌細(xì)胞凋亡，還可以使心肌細(xì)胞發(fā)生壞死。氧化應(yīng)激是細(xì)胞壞死的主要原因之一。其基本的機(jī)制是ROS堆積后導(dǎo)致線粒體鈣離子超載，進(jìn)而促進(jìn)MTP孔道開放，引起線粒體腫脹和ATP消耗，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。此外阿霉素也可通過(guò)引起線粒體DNA和氧化呼吸鏈的損害[3]，線粒體功能失調(diào)等途徑來(lái)促進(jìn)壞死。許多研究還發(fā)現(xiàn)小鼠心臟經(jīng)阿霉素處理后可以增強(qiáng)心肌促炎細(xì)胞因子表達(dá)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[8]，并增加細(xì)胞壞死機(jī)會(huì)。有報(bào)道補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體5a受體在阿霉素誘導(dǎo)心衰模型中表達(dá)上調(diào)，加重了心肌損傷且促進(jìn)了心臟纖維化，而補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體5a受體敲除可以保護(hù)小鼠心功能并抑制纖維化，提示補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體5a受體在小鼠急性心衰早期具有促進(jìn)心臟纖維化作用。研究發(fā)現(xiàn)ADR通過(guò)肌醇依賴酶Ⅰ（IRE1）-ASK-JNK內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路介導(dǎo)其致心肌毒性作用并進(jìn)而促發(fā)心力衰竭。

2.1.3 自噬 自噬（Autophagy）是指細(xì)胞自身部分內(nèi)容物被次級(jí)溶酶體消化的過(guò)稱。自噬的發(fā)生可通過(guò)氧化應(yīng)激的途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)，因?yàn)镽OS通過(guò)引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載來(lái)激活鈣離子依賴的蛋白激酶和AMP活化蛋白激酶，而這兩者是啟動(dòng)自噬過(guò)程的重要激酶。心肌細(xì)胞發(fā)生的自噬，還可以進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞的凋亡和壞死。阿霉素對(duì)心肌的刺激會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的自噬，進(jìn)一步破壞細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞器，尤其是線粒體和核糖體，同時(shí)也會(huì)釋放溶酶體中的酶或是其它誘發(fā)細(xì)胞死亡誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡與死亡。

2.2 腎毒性 腎毒性（Renal toxicity），是指藥物引起的腎臟毒性反應(yīng)。腎臟是機(jī)體的主要排泄器官，特別容易受到藥物的影響，一些藥物可對(duì)腎臟產(chǎn)生直接毒性作用或通過(guò)過(guò)敏反應(yīng)造成腎臟損傷。大鼠阿霉素腎?。ˋdrianmycin-induced nephropathy，AND）是通過(guò)阿霉素及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)腎小球上皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞腎小球?yàn)V過(guò)膜結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致濾過(guò)屏障的通透性而引起蛋白尿。1972年首次報(bào)道了阿霉素的腎毒性，阿霉素腎病是出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)并伴有向小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化發(fā)展傾向的一個(gè)典型實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀ＤI病綜合征（Nephroticsyndrome，NS）是由多種病理?yè)p害所致的一組臨床癥候群，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥及明顯的水腫為臨床特征[9]。目前阿霉素腎毒性機(jī)制仍然不清楚，還在繼續(xù)研究中。阿霉素腎病大鼠腎小管中Smad7表達(dá)增加與腎小管上皮細(xì)胞凋亡相關(guān)。為進(jìn)一步探討阻斷相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，延緩腎小球硬化的進(jìn)展提供了新思路。

3 降低阿霉素對(duì)機(jī)體的毒性

阿霉素是臨床上用于抗惡性腫瘤治療的廣譜化療藥物。雖然阿霉素的毒性機(jī)制還沒完全清除，但可通過(guò)下面3種途徑來(lái)降低阿霉素對(duì)機(jī)體的毒性作用。

3.1 使用對(duì)損傷器官具有保護(hù)作用的藥物

使用對(duì)器官有保護(hù)作用的藥物，可以增強(qiáng)自身的抵抗性，降低阿霉素對(duì)機(jī)體的損傷。研究發(fā)現(xiàn)了許多藥物對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)注射用磷酸肌酸能有效預(yù)防和減輕阿霉素引起的急性心臟毒性反應(yīng)。己黃芪湯能減少阿霉素腎病大鼠的24 h尿蛋白定量，升高血漿蛋白水平，改善其脂質(zhì)代謝紊亂，保護(hù)足細(xì)胞受損。

3.2 聯(lián)合用藥

阿霉素與其他藥物聯(lián)合使用減少阿霉素的使用劑量從而降低其對(duì)機(jī)體的毒作用。新型斑蝥素類似物L(fēng)B1協(xié)同阿霉素，可顯著提高阿霉素對(duì)腫瘤的殺

傷作用，且無(wú)副作用。

3.3 阿霉素脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，是具有單個(gè)或多個(gè)雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。脂質(zhì)體作為阿霉素的載體具有使藥物靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、降低藥物毒性、提高療效的優(yōu)點(diǎn)。轉(zhuǎn)鐵蛋白和葉酸共同修飾的阿霉素脂質(zhì)體具有較好的體外腦膠質(zhì)瘤靶向治療作用[10]。應(yīng)用iRGD修飾的阿霉素主動(dòng)靶向脂質(zhì)體，且有較好的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

參考文獻(xiàn)：

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3.3 阿霉素脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，是具有單個(gè)或多個(gè)雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。脂質(zhì)體作為阿霉素的載體具有使藥物靶向網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、降低藥物毒性、提高療效的優(yōu)點(diǎn)。轉(zhuǎn)鐵蛋白和葉酸共同修飾的阿霉素脂質(zhì)體具有較好的體外腦膠質(zhì)瘤靶向治療作用[10]。應(yīng)用iRGD修飾的阿霉素主動(dòng)靶向脂質(zhì)體，且有較好的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

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