李金，唐其柱，張文斌，向仕釗，胡哲夫

擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一組心肌的異質(zhì)性疾病，特點(diǎn)是在沒有異常負(fù)荷狀態(tài)或沒有導(dǎo)致心肌收縮力下降的缺血因素存在的前提下，表現(xiàn)為心室擴(kuò)大和心肌收縮力下降[1]。目前本病病因未明，尚無特殊的防治方法，臨床主要針對(duì)充血性心力衰竭和各種心律失常進(jìn)行治療，預(yù)后較差[2]。中藥生脈注射液系選用紅參、麥冬、五味子等提取制成，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明生脈注射液不僅可擴(kuò)張血管，增強(qiáng)心肌收縮力，也可增加心排血量明顯降低心臟后負(fù)荷減慢心率[3]。由于中藥生脈注射液具有保護(hù)心血管系統(tǒng)的藥理作用，臨床上生脈注射液作為西醫(yī)治療的輔助藥物，在擴(kuò)張型心肌病患者中已得到廣泛的應(yīng)用，多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)了此藥治療擴(kuò)張型心肌病的臨床療效，但由于每項(xiàng)研究的樣本例數(shù)較少，為此有必要對(duì)生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病患者的療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床提供更好的理論證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入所有比較常規(guī)基礎(chǔ)治療聯(lián)用生脈注射液（治療組）與常規(guī)基礎(chǔ)治療（對(duì)照組）擴(kuò)張型心肌病療效比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。

1.1.2 研究對(duì)象 所有研究選入的病例患者均符合世界衛(wèi)生組織（WHO/ISFC）擴(kuò)張型心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所選患者心功能在Ⅱ-Ⅳ級(jí)，且符合美國紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能的分級(jí)。兩組治療前性別、年齡、病程、心率、血壓及心功能分級(jí)具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用常規(guī)治療包括限制食鹽、應(yīng)用洋地黃類、利尿劑及血管擴(kuò)張劑等西藥治療，實(shí)驗(yàn)組在此常規(guī)基礎(chǔ)治療上聯(lián)合使用生脈注射液治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療前后擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的臨床癥狀（如心慌、胸悶、氣喘及水腫等），心功能相關(guān)指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、心輸出量（CO）；不良反應(yīng)。療效判斷符合1993年衛(wèi)生部頒發(fā)的《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，即顯效：心功能改善≥2級(jí)，癥狀及體征基本消失；有效：心功能改善1級(jí)，癥狀及體征有所改善；無效：心功能無改善或惡化。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 原始文獻(xiàn)研究對(duì)象為動(dòng)物或非原始文獻(xiàn)；文獻(xiàn)未設(shè)計(jì)對(duì)照或以自身為對(duì)照；治療組干預(yù)措施除生脈注射液外，還給予了對(duì)照組未使用的其它治療方法；對(duì)照組除常規(guī)基礎(chǔ)治療外，還給予了其他處理方法的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以英文關(guān)鍵詞“Pulse-Activating injection、dilated cardiomyopathy”檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫、PubMed、EMbase及Google學(xué)術(shù)搜索；以“生脈注射液、擴(kuò)張型心肌病”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2013年12月，限定文獻(xiàn)發(fā)表類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以盡量增加納入文獻(xiàn)的數(shù)量。

1.3 資料提取 對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，若遇爭議則通過討論解決。提取內(nèi)容包括樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量，抽樣與分組的方法和過程，研究對(duì)象的基本資料，干預(yù)的內(nèi)容、劑量、療程，研究對(duì)象疾病療效判定方法，結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、二分類指標(biāo)的百分比等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況4條。完全滿足以上4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)，發(fā)生各種偏倚的可能性最?。挥幸豁?xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)未描述則為不清楚或部分滿足，為B級(jí)，發(fā)生偏倚的可能性為中度；有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用為C級(jí)，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.2軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta分析。主要統(tǒng)計(jì)過程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta分析、漏斗圖分析。將資料合并后首先通過卡方檢驗(yàn)確認(rèn)各臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性。如果P＞0.1，I2＜50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P＜0.1，I2＞50%，當(dāng)臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；如果P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。對(duì)連續(xù)性資料（如LVEF指標(biāo)等）采用平均數(shù)（mean differences，MD）為效應(yīng)量；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用比值比（如OR值）作為合并統(tǒng)計(jì)量，所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（即95%CI）。通過森林圖顯示的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果的P值來判斷所納入研究的異質(zhì)性，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若研究間具有異質(zhì)性，則對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。偏倚評(píng)估通過繪制漏斗圖進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在各數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞初檢出相關(guān)文獻(xiàn)433篇，其中英文0篇，中文433篇，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)及明顯不符合的文獻(xiàn)，再結(jié)合研究目的，經(jīng)過研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)篩選，最終納入8篇合格文獻(xiàn)[4-11]，共481例擴(kuò)張型心肌病受試患者，選擇納入文獻(xiàn)過程如圖1。其中6篇觀察了臨床療效[4,5,7-8,10,11]，4篇文獻(xiàn)檢測了LVEF[4-7]。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，均隨機(jī)分組為治療組與對(duì)照組，且兩組患者的基線資料均一致，僅有些納入的研究具體描述隨機(jī)分組方法[7,10]，其余均未報(bào)道盲法、分配隱藏以及失訪和退出情況。經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，所有文獻(xiàn)證據(jù)均為B級(jí)，質(zhì)量中等。納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果如下表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)臨床療效的影響 6篇研究提供了聯(lián)用生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病后的臨床療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2=2.80，P=0.73，I2=0%，多個(gè)納入文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量（圖2），結(jié)果顯示：治療組202例中179例有效；對(duì)照組190例中126例有效；OR=4.24，95%CI：2.46～7.30，P＜0.00001，兩組臨床療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即聯(lián)用生脈注射液的實(shí)驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療的對(duì)照組。

圖1 選擇納入研究的過程

表1 生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病臨床研究納入文獻(xiàn)一般情況

2.3.2 對(duì)心功能LVEF的影響 納入文獻(xiàn)中共有4篇研究檢測了治療前后患者LVEF的結(jié)果，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2=61.16，P＜0.00001，I2=95%，多個(gè)納入文獻(xiàn)不具有同質(zhì)性，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量（圖3），Meta分析結(jié)果顯示：MD=7.69，95%CI：1.84～13.55，Z=2.58，P=0.01，提示兩組具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病可明顯改善患者心功能。

2.3.3 發(fā)表性偏倚及敏感性分析 兩組治療的臨床療效比較偏倚分析的漏斗圖（圖4）左右稍不對(duì)稱，提示存在的發(fā)表性偏倚較小，推測可能為陰性結(jié)果未報(bào)道所致。敏感性分析逐一刪除各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果仍具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且由固定效應(yīng)模型改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，結(jié)局保持一致，說明結(jié)果穩(wěn)定性好。

圖2 生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病臨床療效的森林圖

圖3 生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病對(duì)LVEF的影響

圖4 生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病臨床療效的漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究納入的8篇文獻(xiàn)均隨機(jī)分為兩組，并比較了兩組患者的性別、年齡、心功能級(jí)別、治療方案及療效判定的具體方法等基線資料，無明顯差異。但也存在方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)道結(jié)果不詳細(xì)的問題：①有些納入文獻(xiàn)未詳細(xì)描述具體隨機(jī)方案；②所有研究均未描述是否實(shí)施分配隱藏；③所有研究均未描述是否采用盲法；④各納入文獻(xiàn)中受試研究對(duì)象的例數(shù)較少；⑤有些納入研究未報(bào)道是否存在不良反應(yīng)。由于上述問題的存在，可能導(dǎo)致一些偏倚的產(chǎn)生及結(jié)果論證強(qiáng)度有限，影響本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量。

3.2 本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義 生脈注射液主要有效成分為人參皂昔、有機(jī)酸、五味子素、多種微量元素及皂昔，人參皂昔具有正性肌力、減慢心率及保護(hù)心肌的作用；麥冬具穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜、擴(kuò)張外周血管的作用；五味子具有強(qiáng)心、降低體循環(huán)血管阻力的作用[3,12]。生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病的作用機(jī)制可能為：①抑制細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影響Na+-K+和Na+-Ca2+交換，使Ca2+內(nèi)流增加，增強(qiáng)心肌收縮力，具有非洋地黃正性肌力作用[4]；②麥冬多糖可保護(hù)心肌，同時(shí)具有抑制心肌缺血造成的氧自由基生成增加和清除氧自由基的作用來間接提高心功能[1]。在臨床上生脈注射液用于擴(kuò)張型心肌病的療效，從多項(xiàng)臨床研究得到證實(shí)，本分析也顯示了聯(lián)用生脈注射液的治療組的療效要優(yōu)于單純常規(guī)基礎(chǔ)治療。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本分析研究具有局限性，研究結(jié)果可信度不高，具體體現(xiàn)如下：①文獻(xiàn)質(zhì)量：本研究最終納入8篇文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)，由于每項(xiàng)研究病例數(shù)較少，致使合并結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度較弱；②方法學(xué)質(zhì)量：僅有部分納入研究描述了隨機(jī)分組方案，其他未描述隨機(jī)分組方法，及均未采用盲法設(shè)計(jì)等，總體質(zhì)量不高，影響了該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的可靠性；③結(jié)局指標(biāo)：本研究雖證實(shí)了生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病患者具有明顯的臨床療效，但也有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了生脈注射液存在不良反應(yīng)，可是本納入的研究中均未見一例報(bào)道[13,14]；④偏倚：由于系統(tǒng)評(píng)價(jià)屬于描述性二次分析，存在混雜偏倚、發(fā)表性偏倚、文獻(xiàn)報(bào)道偏倚以及統(tǒng)計(jì)分析方法本身的一些缺點(diǎn)，因此在臨床上應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)和合理應(yīng)用此類分析，且隨著新的研究資料不斷的收集，結(jié)論應(yīng)加以更新。

綜上所述，對(duì)既往發(fā)表的生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后顯示，生脈注射液治療擴(kuò)張型心肌病的臨床療效確切，可改善擴(kuò)張型心肌病患者的心衰癥狀及心功能，提高其生活質(zhì)量，但仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步提供證據(jù)。

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