鮮廉杰 陳曉瑞 張新貴 牛靖 孫富強(qiáng) 丁燕萍

在2008年4月公布第三次全國死因調(diào)查主要情況報(bào)告表明：心腦血管病已成為我國國民死亡首要原因, 特別是血管栓塞性疾病每年仍以8%速度增長。而其中可控因素三高“高血壓、高血糖、高血脂”已得到廣大醫(yī)師及患者重視,并給于積極治療, 但高同型半胱氨酸作為血管栓塞危險(xiǎn)因素未得到充分重視, 特別高血壓病并高同型半胱氨酸患者(以下簡稱為H型高血壓, 定義：高血壓病合并有同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)升高 , Hcy≥ 16 μmol/L。)治療有待進(jìn)一步完善。在導(dǎo)致心腦血管栓塞性疾病可控因素中高血壓與高同型半胱氨酸如影相隨, 特別在中國高血壓人群中伴隨同型半胱氨酸升高的高達(dá)75%, 這組人群被我國科學(xué)家命名為“H型高血壓”, 是導(dǎo)致我國心腦血管栓塞性疾病高發(fā)的重要原因［1］。而降低同型半胱氨酸可以通過補(bǔ)充葉酸實(shí)現(xiàn), 目前在美國及加拿大已經(jīng)采取強(qiáng)制添加葉酸的重大公共衛(wèi)生措施。本研究觀察單純服用降壓藥物和應(yīng)用降壓藥物同時(shí)加用葉酸治療高血壓病安全性和有效性觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年6月～2012年8月, 在本院門診和住院高血壓病368例患者, 入選年齡18～75歲, 血壓≥140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重肝腎功能不全, 繼發(fā)性高血壓及參加其他臨床試驗(yàn)者。研究期間共剔除10例(2.7%), 對照組5例(2.7%), 研究組5例(2.7%)；脫落13例(3.5%), 對照組6例(3.3%), 研究組7例(3.8%), 剔除或脫落的主要原因?yàn)榛颊呤гL或不能滿足入組條件。

1.2 研究方法 全部患者在接受常規(guī)降壓藥物治療同時(shí),研究組患者：加用葉酸片0.4～0.8 mg, 服用至少1年以上, 每月檢測血壓、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白1次, 并采用電話回訪患者1次, 觀察患者急性冠脈綜合征、短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中發(fā)生情況, 并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和安全性評估, 平均隨訪1.6年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SAS9.13統(tǒng)計(jì)分析軟件, 療效評估將分別進(jìn)行全分析集(FAS)與符合方案分析集(PPS)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn), 非正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)比較采用Wilcoxon符合秩檢驗(yàn)。組間比較為在檢驗(yàn)各中心方差齊性后, 使用調(diào)整中心效益和基線效應(yīng)的協(xié)方差分析。計(jì)算資料組間比較采用調(diào)整中心效應(yīng)的Cochran mantel-haenszel m2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05, P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各基線指標(biāo)比較 在滿足能按時(shí)用藥及時(shí)隨訪病例中, 兩組間的年齡、性別、基礎(chǔ)血壓、心率、治療高血壓病基本藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 用藥后兩組血壓及同型半胱氨酸比較 治療1個(gè)月后, 兩組之間血壓和基線血壓相比均有明顯下降, 降壓幅度及心腦血管事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但研究組同型半胱氨酸顯著降低, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療6個(gè)月后兩組降壓幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 但研究組心腦血管事件發(fā)生較對照組減少, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療12個(gè)月后研究組降壓優(yōu)于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 研究組心腦血管事件發(fā)生較對照組減少, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 特別是腦梗死事件下降明顯, 但在整個(gè)研究過程中反應(yīng)炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表 2。

表1 兩組患者一般情況比較［ ±s, n (%)］

表1 兩組患者一般情況比較［ ±s, n (%)］

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 , ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；兩組比較, P>0.05

對照組(n=184) 研究組(n=184) P年齡(歲) 63.2±12.5 63.8±12.1 0.856性別(男/女) 男 125(67.93) 132(71.74) 0.758女59(32.07) 52(28.26)心率 76±19.2 80±21.4 0.774基礎(chǔ)血壓 收縮壓 163±20.7 162±21.8 0.677舒張壓 93±16.2 92±15.7 0.814藥物治療情況 ACEI/ARB 162(88.01) 158(0.86) 0.765鈣離子拮抗劑 57(31.00) 60(32.61) 0.742 Β受體阻斷劑 38(20.65)36(19.57)0.702利尿劑 33(17.93)37(20.10)0.784項(xiàng)目

表2 兩組用藥前后同型半胱氨酸和血壓指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組用藥前后同型半胱氨酸和血壓指標(biāo)比較(±s)

注： Hcy：同型半胱氨酸, CRP：C反應(yīng)蛋白；與對照組血壓比較, aP<0.01

組別 例數(shù) 指標(biāo) 治療前 治療1個(gè)月 治療6個(gè)月 治療12個(gè)月后對照組 184 Hcy(μmol/L) 21.32±7.29 19.86±6.98 20.35±7.42 20.75±7.35收縮壓(mm Hg) 163±20.7 142±15.2 143±14.7 144±16.5舒張壓(mm Hg) 93±16.2 86±10.7 83±9.8 81±11.2 CRP(mg/L) 14.1±7.2 13.8±8.0 15.0±8.8 14.0±7.6研究組 184 Hcy(μmol/L)21.11 ±7.82 16.47±8.49 13.65±7.12 11.89±8.71收縮壓(mm Hg)162±21.8 141±16.7 140±16.2 138±12.6a舒張壓(mm Hg)92±15.7 85±10.5 82±12.7 77±9.5a CRP(mg/L)15.0±7.9 14.4±7.8 14.6±8.1 14.2±7.7

3 討論

葉酸作為傳統(tǒng)治療大細(xì)胞型貧血藥物, 近幾年研究發(fā)現(xiàn)葉酸可改善血管內(nèi)皮功能、預(yù)防心血管疾病。如今的研究主要集中在以下幾個(gè)方面：葉酸能降低同型半胱氨酸水平；葉酸的抗氧化應(yīng)激作用氧化應(yīng)激是活性氧化基因(自由基、過氧化物等)的產(chǎn)生和抗氧化防御之間的失衡。大量證據(jù)證明氧化應(yīng)激在冠狀血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用, 葉酸防止內(nèi)皮型氧化氮合酶解偶聯(lián)的作用NO是血管內(nèi)皮釋放的重要舒血管物質(zhì), 是由血管內(nèi)皮上的L-精氨酸在eNOS催化下合成的。在特定病理生理?xiàng)l件下, eNOS會發(fā)生解偶聯(lián)現(xiàn)象,如NADPH氧化和NO合成解偶聯(lián)。1969 年Mccully 從遺傳性同型半胱氨酸尿癥死亡兒童尸檢中發(fā)現(xiàn), 其體循環(huán)內(nèi)存在廣泛的動(dòng)脈血栓形成及動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的病理表現(xiàn), 由此提出高同型半胱氨酸血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管性疾病的假說［2］。此后, 各國學(xué)者對Hcy 與心腦血管疾病的相關(guān)關(guān)系做了大量研究。Hcy 是一種含巰基的氨基酸, 主要來源于飲食攝取的蛋氨酸, 是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物, 可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷, 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖, 影響低密度脂蛋白的氧化, 增強(qiáng)血小板功能, 促進(jìn)血栓形成［3］。中國人群Hcy水平高, 尤其在高血壓人群具有極高的高Hcy發(fā)生率；Hcy 升高可作用在心腦血管病發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié), 通過多重機(jī)制導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生；流行病學(xué)研究表明高Hcy與心腦血管病尤其是腦卒中密切相關(guān)；補(bǔ)充葉酸降低Hcy可以顯著降低整體人群腦卒中發(fā)生率［4］。本臨床研究進(jìn)一步證實(shí), 補(bǔ)充葉酸在心腦血管事件高危人群, 尤其是高血壓人群降低Hcy可以顯著降低腦卒中和心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生。

［1］胡大一, 徐希平.有效控制“H型”高血壓——預(yù)防腦卒中的新思路.中華內(nèi)科雜志, 2008, 47(12):976-977.

［2］王擁軍, 劉力生, 饒可勤, 等.我國腦卒中預(yù)防策略思考：同時(shí)控制高血壓和高同型半胱氨酸水平.中華內(nèi)科雜志, 2008,88(47):3316-3318.

［3］Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project.JAMA, 1997, 227(22):1775-1781.

［4］Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al.Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke, 2011, 42(2):e26.