羅功汶

(上海市崇明縣第三人民醫(yī)院，上海202153)

慢性心力衰竭(CHF)亦稱為充血性心力衰竭，是由于心室充盈或射血功能障礙，心排血量顯著減少而無法維持機體正常代謝，使得組織、器官血液灌注不足，并出現(xiàn)肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血所致。CHF是各種心臟病進展到終末階段時出現(xiàn)的臨床綜合征，5 a病死率接近50%，逐漸成為危害人類健康的主要疾病之一。既往對CHF的治療集中于短期改善血流動力學(xué)，包括強心、利尿、擴張血管等，而近年來，臨床上逐漸將治療重點轉(zhuǎn)向“生物學(xué)治療”，即拮抗過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，抑制心肌重塑，主要包括腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑和β受體阻滯劑等。國內(nèi)已有研究證實［1－2］，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)以及代表藥物貝那普利以及β受體阻滯劑美托洛爾聯(lián)合應(yīng)用可有效改善CHF患者的超聲心動圖結(jié)果，對心功能的近期改善作用顯著，但是該方案對心功能的遠期改善作用以及生活質(zhì)量、病死率等遠期療效的相關(guān)研究尚顯不足。因此，我院近年來針對這一問題進行了臨床研究，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究納入2011年3月—2012年3月我院心內(nèi)科收治的CHF患者85例。納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)病史和癥狀詢問、體格檢查、心電圖和超聲心動圖檢查等方法確診為CHF;NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級;超聲心動圖結(jié)果提示左室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)≥60 mm，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%，血壓 ＞60/90 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa);入組前未使用過ACEI制劑。排除標(biāo)準(zhǔn):瓣膜性心臟病、限制性或肥厚性心肌病患者;內(nèi)分泌及自身免疫性疾病患者;2個月內(nèi)發(fā)生過不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死者;合并高鉀血癥、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重肝腎功能損傷者;對本次研究所用藥物過敏者。85例患者中男51例，女34例;年齡55～78(59．23±8.69)歲;病程2 ～8(4．23±1．56)a;基礎(chǔ)疾病:冠心病26例，高血壓性心臟病39例，擴張型心肌病16例，其他4例;NYHA心功能分級:Ⅱ級26例，Ⅲ級50例，Ⅳ級9例。將上述患者隨機分為觀察組43例和對照組42例，2組在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病類型、心功能分級方面無顯著性差異(P均＞0.05)，可比性良好。

1.2 方法 2組患者入組后均依據(jù)基礎(chǔ)疾病的不同給予相關(guān)治療，并使用利尿劑、洋地黃等常規(guī)抗心力衰竭藥物。在此基礎(chǔ)上，觀察組再給予鹽酸貝那普利片和酒石酸美托洛爾緩釋片口服治療。2種藥物均從小劑量開始逐漸加至目標(biāo)劑量:貝那普利初始劑量為2．5 mg/次，1次/d，美托洛爾初始劑量為6．25 mg/次，2次/d，連續(xù)口服14 d，觀察患者耐受情況，若14 d后患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)則將兩藥逐漸加量，每周遞增1次，直至貝那普利劑量達到10 mg/次，2次/d，美托洛爾達到12．5 mg/次，2次/d，之后長期維持治療。加量期間若發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)待不良反應(yīng)消失后再實施加量，當(dāng)患者靜息心率在55次/min以下，或診斷為Ⅱ度及以上傳導(dǎo)阻滯時，應(yīng)依據(jù)具體情況采取減少劑量或停藥的處理。

1.3 觀察指標(biāo) 2組患者均進行2 a的隨訪，分別于治療前以及治療12個月、24個月后進行以下指標(biāo)的測定，由于各種原因失訪者予以剔除。①超聲心動圖:比較LVDD和LVEF水平的變化;②6 min步行試驗(6MWT):患者以力所能及的速度在病房走廊中行走(約35 m長)，記錄6 min內(nèi)步行的距離，正式試驗前先安排患者進行一次適應(yīng)性行走;③血漿腦鈉肽(BNP)和血漿抗利尿激素(ADH):采用電化學(xué)發(fā)光免疫法監(jiān)測血漿BNP水平，采用放射免疫法監(jiān)測血漿ADH水平;④生活質(zhì)量:采用明尼蘇達州心力衰竭生活質(zhì)量問卷(MLWHF)進行評價，包括體力、癥狀、情緒、社會經(jīng)濟等維度，共計21個條目，分值為0～5分，總分為105分，分值越高說明生活質(zhì)量越低下;⑤記錄用藥期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以及治療12個月、24個月內(nèi)住院例次及病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本組數(shù)據(jù)均采用SPSS 13．0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計量資料以百分比表示，2組間比較采用卡方檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后超聲心動圖比較 2 a隨訪期間，觀察組有1例患者失訪，對照組有2例患者失訪，予以剔除。治療12個月、24個月后2組LVDD及LVEF水平均較治療前顯著改善(P＜0．05或0．01)，觀察組改善幅度顯著大于對照組(P均＜0.01)。見表1。

表1 2組治療前后超聲心動圖比較(±s)

表1 2組治療前后超聲心動圖比較(±s)

注:①與本組治療前相比，P＜0．05;②與本組治療前相比，P＜0.01;③與對照組相比，P ＜0．01。

組別 n 時間LVDD/mm LVEF/%觀察組 42治療前治療12個月后治療24個月后61．31 ±5．86 54．65 ±5．77②③52．13 ±5．62②③31．56 ±8．34 43．45 ±8．61②③45．63 ±9．12②③對照組 40治療前治療12個月后治療24個月后61．49 ±6．04 58．56 ±5．88①57．31 ±5．23②31．46 ±8．07 35．75 ±8．42①36．75 ±8．56②

2.2 治療前后6MWT及血液指標(biāo)比較 治療12個月、24個月后2組6MWT及血漿BNP、ADH水平均較治療前顯著改善(P均＜0．01)，觀察組改善幅度顯著大于對照組(P均＜0.01)。見表2。

表2 2組治療前后6MWT及血液指標(biāo)結(jié)果(±s)

表2 2組治療前后6MWT及血液指標(biāo)結(jié)果(±s)

注:①與本組治療前相比，P ＜0．01;②與對照組相比，P ＜0．01。

組別 n 時間 6MWT/m BNP/(ng/L) ADH/(μg/L)觀察組 42治療前治療12個月后治療24個月后342．55±34．68 523．56±52．74①②585．89±63．45①②605．31±122．53 225．63±75．63①②185．66±65．68①②540．53±44．46 233．25±32．56①②225．63±31．40①②對照組 40治療前治療12個月后治療24個月后343．15±34．52 388．70±36．89①410．56±50．56①602．68±115．69 413．52±100．20①243．55±85．35①537．58±40．96 287．56±31．42①246．52±30．85①

2.3 治療前后生活質(zhì)量比較 治療12個月、24個月后2組生活質(zhì)量各維度評分以及總分均較治療前顯著改善(P＜0.05或0．01)，觀察組改善幅度顯著大于對照組(P均 ＜0.01)。見表3。

表3 2組治療前后生活質(zhì)量評分比較(±s，分)

表3 2組治療前后生活質(zhì)量評分比較(±s，分)

注:①與本組治療前相比，P ＜0．05，②與本組治療前相比，P ＜0．01;③與對照組相比，P ＜0．05;④與對照組相比，P ＜0．01。

組別 n 時間 體力 癥狀 情緒 社會經(jīng)濟 總分觀察組 42治療前治療12個月后治療24個月后25．65 ±8．35 20．55 ±3．84②③19．41 ±3．58②④8．46 ±3．05 5．04 ±2．85②④4．59 ±1．06②③9．86 ±5．79 4．79 ±2．14②④4．05 ±1．45②④13．59 ±3．12 10．25 ±2．13②④8．56 ±3．88②④57．64 ±10．68 40．65 ±8．22②④36．61 ±6．55②④對照組 40治療前治療12個月后治療24個月后26．12 ±7．68 22．44 ±3．04①22．07 ±3．98①8．40 ±2．88 7．05 ±2．11①5．06 ±1．02②10．04 ±6．01 7．95 ±2．40①6．58 ±2．42①13．57 ±3．26 12．14 ±3．05①10．55 ±2．15②58．13 ±9．47 49．69 ±7．45②44．26 ±6．01②

2.4 不良反應(yīng)以及住院例次、病死率 定期監(jiān)測2組患者血壓、心電圖，結(jié)果觀察組部分患者血壓、心率呈現(xiàn)輕微下降的趨勢，但始終在正常范圍內(nèi)，還有4例患者出現(xiàn)干咳，考慮與服用貝那普利有關(guān)，但癥狀輕微，且隨著治療的進行而減輕，未影響療程。治療12個月、24個月內(nèi)觀察組住院例次均顯著少于對照組(P均＜0．01)，病死率雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。見表4。

表4 2組住院例次和病死率比較

3 討 論

既往研究認為，CHF的發(fā)病原因為機體泵衰竭所引發(fā)的血流動力學(xué)障礙，治療以正性肌力藥和血管擴張劑為主，這些藥物雖然可以獲得良好的近期療效，但對CHF的進展無能為力，導(dǎo)致病死率逐年上升［3］。90年代以后，醫(yī)學(xué)界將CHF的發(fā)病原因轉(zhuǎn)向于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所引發(fā)的心肌重塑，即由于各種基礎(chǔ)心臟疾病所導(dǎo)致的初始化心肌受損后，機體內(nèi)多種細胞因子和內(nèi)分泌物質(zhì)被激活，如血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素等，可輔助并促進心肌重塑的過程，從而加重心肌損傷程度，降低心功能。RAAS的活化對心肌重塑有著間接或直接的促進作用，因此使用RAAS阻滯劑可以有效拮抗RAAS的活性，最終抑制心肌重塑的過程，改善心功能，該類藥物已成為CHF治療史上的重大突破和轉(zhuǎn)折點。

ACEI和β受體阻滯劑是臨床上常用的RAAS阻滯劑。ACEI可有效延緩心肌重塑的進程，阻止心室擴大。其中，貝那普利為ACEI的代表藥物，該藥口服吸收率約為40%，但是原藥抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的活性較低，其口服吸收后約18%可在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成貝那普利拉，轉(zhuǎn)換后的新物質(zhì)活性為貝那普利的千倍以上。貝那普利的作用機制為:拮抗腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，尤其是心臟組織中的RAS，延緩心肌重塑;顯著抑制ACE活性，阻止血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化，有效減少和阻斷后者所介導(dǎo)的收縮血管、產(chǎn)生醛固酮等一系列反應(yīng)，從而改善機體持續(xù)存在的血流高動力狀態(tài)，延緩心肌重塑的進程［4－5］。

β受體阻滯劑也是CHF的一線治療藥物，其中美托洛爾為無部分激動活性的β1受體阻斷藥，臨床應(yīng)用較為廣泛。該藥口服吸收迅速而完全，吸收率在90%以上，但由于肝臟代謝率較高，生物利用度僅為40% ～75%，它對CHF的作用機制主要體現(xiàn)在:抑制心臟β受體，降低周圍血管阻力，從而減慢心率;抑制中樞神經(jīng)的β受體，降低外周交感神經(jīng)壓力，從而降低血壓;還可減輕CHF患者循環(huán)中兒茶酚胺對心肌的損傷作用，并上調(diào)β受體，改善左室舒張和收縮能力［6－7］。因此，貝那普利和美托洛爾聯(lián)用可通過不同途徑延緩CHF患者的心肌重塑進程，發(fā)揮協(xié)同作用，從而改善心功能，糾正心肌缺血，提高患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，治療12個月、24個月后2組患者超聲心動圖結(jié)果較治療前顯著改善，但觀察組的改善幅度均顯著大于對照組，說明該方案可有效降低心肌耗氧量，增強心肌收縮力，改善CHF患者的心功能，從而延緩心肌重塑。血漿BNP是臨床公認的輔助診斷心力衰竭的指標(biāo)之一，它的升高預(yù)示著左室收縮及舒張功能異常、瓣膜功能障礙等;血漿ADH水平的升高則提示血管收縮、血漿滲透壓升高以及CHF的存在;6MWT也是臨床常用的判斷CHF患者病情恢復(fù)的檢測方法，它應(yīng)用方便，患者依從性較高，也可直接反映患者的心功能情況。本研究中，治療12個月、24個月后2組患者血漿BNP和ADH水平、6MWT結(jié)果均較治療前顯著改善，且觀察組改善幅度顯著大于對照組，說明兩藥聯(lián)用對改善心力衰竭的作用顯著，驗證了超聲心動圖的結(jié)果。

生活質(zhì)量是評價CHF患者遠期臨床療效的重要指標(biāo)，也是療效判斷的終點。本研究中治療12個月、24個月觀察組生活質(zhì)量各維度評分以及總分的改善幅度顯著大于對照組，住院例次也顯著少于對照組，說明貝那普利和美托洛爾可持續(xù)改善心功能，修復(fù)心肌損傷，同時可消除或減輕患者的不良情緒，形成良性循環(huán)，最終延緩心肌重塑進程。本研究觀察組的病死率也顯現(xiàn)出低于對照組的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于樣本量不足所導(dǎo)致，以后可進行大樣本的對照分析來證實。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用貝那普利以及美托洛爾治療CHF患者可持續(xù)而有效地改善心功能，減輕心力衰竭癥狀，從而提高生活質(zhì)量，降低住院率和病死率，且安全性好，近期和遠期療效均較為滿意。今后筆者將開展更為科學(xué)而深入的臨床和實驗研究，不斷優(yōu)化CHF的治療方案。

［1］陳文華，向智．依那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭的療效觀察［J］．醫(yī)學(xué)臨床研究，2010，27(3):541－543

［2］孟信用，周卓能，楊彪．鹽酸貝那普利聯(lián)合琥珀酸美托洛爾治療舒張性心力衰竭的臨床觀察［J］．中國醫(yī)師進修雜志，2011，34(33):37－39

［3］李志強．貝那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭患者的臨床療效評價［J］．實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(13):78－81

［4］嚴(yán)章林，廖偉，鐘一鳴，等．貝那普利對瓣膜病心衰患者左室重塑及運動耐量的影響［J］．江西醫(yī)藥，2012，47(5):410－412

［5］潘建生，方漢云，莊國禮，等．貝那普利聯(lián)合倍他樂克對慢性充血性心力衰竭患者左心室功能及血管內(nèi)皮舒張功能的影響［J］．實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(10):1681－1683

［6］徐振羽．美托洛爾治療慢性充血性心力衰竭療效觀察［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(6):850－852

［7］徐廣成．貝那普利與美托洛爾聯(lián)合治療慢性心力衰竭對心率變異性的影響觀察［J］．重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(1):1137－1138