卜建宏 李越華△ 閆國良 何文姬

（1.上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院，上海 200069）

應(yīng)激性高血糖是膿毒癥患者預(yù)后不良的一個獨立危險因素。應(yīng)激性高血糖水平與危重病情呈正相關(guān)，隨著血糖的升高，感染性并發(fā)癥的風(fēng)險顯著增加，機械通氣時間、院內(nèi)感染的發(fā)生率、入住監(jiān)護病房的時間及病死率均上升。筆者既往研究發(fā)現(xiàn)抗炎合劑對治療膿毒癥有效，本研究應(yīng)用抗炎合劑加味治療膿毒癥應(yīng)激性高血糖取得了較好的療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會危重病專家委員會及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會2007年標(biāo)準(zhǔn)［1］。中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)亦參照2007年草案中毒熱內(nèi)盛證候并結(jié)合臨床實踐，擬主癥為高熱、神昏、脈數(shù)；次癥為疼痛、腹脹、納呆等。入選患者必須滿足上述3項主癥，可兼有次要證候，經(jīng)2名高年資主治職稱及以上中醫(yī)師同時判定符合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有糖尿病史；（2）入院后查糖化血紅蛋白高于6.5%；（3）年齡小于18周歲或大于80周歲；（4）血流動力學(xué)極度不穩(wěn)定不宜行鼻飼及口服藥物治療患者；（5）不符合熱毒內(nèi)盛證者。

1.2 臨床資料 選擇筆者所在醫(yī)院ICU及急診科2011年7月至2013年6月符合膿毒癥并應(yīng)激性高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)以及符合熱毒內(nèi)盛者74例，將患者按隨機數(shù)字表法分為治療組39例和對照組35例。治療組男性21例，女性18例；年齡（61.38±8.43）歲；APACHEⅡ評分（19.25±3.56）分，空腹血糖（14.73±3.86） mmol/L。對照組男性17例，女性25例；年齡（60.91±9.18）歲；APACHEⅡ評分（18.44±4.89）分，空腹血糖（14.16±4.12）mmol/L。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組基礎(chǔ)治療均給予膿毒癥常規(guī)集束化治療及積極抗感染治療，并配合腸內(nèi)營養(yǎng)或混合營養(yǎng)。控制血糖方法：兩組患者均將100 U胰島素溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，使用微量泵持續(xù)以4～6 U/h速度泵入，每2～4 h測定血糖1次，對照組血糖嚴(yán)格控制在4.6～6.0 mmol/L范圍，治療組血糖控制在6.0～9.0 mmol/L 范圍，在血糖＜8.0 mmol/L，可改用間斷皮下注射方式控制血糖。同時治療組加用抗炎合劑（由上海市中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供），藥物組成：生大黃、黃連、黃芩、厚樸、敗醬草。上方濃煎取汁液100 mL，分2次口服或鼻飼，并觀察兩組療效。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者均于入組當(dāng)天及第8日分別測定腫瘤壞死因子（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、空腹血糖、空腹C肽并計算胰島素敏感指數(shù)，同時測定APACHEⅡ評分及中醫(yī)證候評分，統(tǒng)計低血糖發(fā)生率，隨訪28 d死亡率。中醫(yī)證候評分及療效判定方法：治療前后根據(jù)消失、輕、中、重度，主癥證候分別計為0、2、4、6 分， 次癥證候分別記為 0、1、2、3 分。證候療效率=（治療前的證候積分-治療后的證候積分）/治療前的中醫(yī)證候積分×100%。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］。臨床控制：治療后證候療效率≥95%。顯效：治療后證候療效率≥70%且＜95%。有效：治療后證候療效率為≥30%且＜70%。無效：治療后證候療效率＜30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，并對數(shù)據(jù)采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床綜合療效比較 見表1。結(jié)果示經(jīng)過7 d治療后，治療組中醫(yī)證候總有效率優(yōu)于對照組 （P＜0.05）。

2.2 兩組治療后空腹血糖、空腹胰島素、胰島素敏感指數(shù)、低血糖發(fā)生率及隨訪28 d死亡率比較 見表2。結(jié)果示治療后治療組空腹血糖高于對照組 （P＜0.05），但低血糖的發(fā)生率卻顯著低于對照組（P＜0.01）；胰島素敏感性改善治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），兩組28 d病死率相當(dāng)。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表3。結(jié)果示經(jīng)治療后，治療組TNF-α、CRP水平均低于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組膿毒癥患者治療后相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組膿毒癥患者治療后相關(guān)指標(biāo)比較（）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥因子水平比較（mg/L，）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥因子水平比較（mg/L，）

3 討 論

膿毒癥并發(fā)應(yīng)激性高血糖是膿毒癥的常見并發(fā)癥之一，其產(chǎn)生的機制主要與膿毒癥炎癥因子瀑布樣釋放相關(guān)。膿毒癥大量炎癥因子的產(chǎn)生，影響了胰島素受體或造成胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷相關(guān)，造成膿毒癥胰島素抵抗；炎癥因子還可以促使腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素等升血糖激素的分泌，引起高分解代謝狀態(tài)，并造成了代謝紊亂，這兩種因素均可導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。而高血糖又可加劇患者炎癥反應(yīng)程度，加重感染程度和增加臟器功能衰竭的發(fā)生，同時高血糖還可刺激血管內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞過度活化可導(dǎo)致微血管收縮，血流淤滯，加重組織缺氧和臟器功能受損［3］。TNF-α在膿毒癥炎癥因子瀑布樣釋放中起關(guān)鍵作用，同時TNF-α在膿毒癥的胰島素抵抗中亦起到重要作用：TNF-α可通過增加胰島素受體絲氨酸或蘇氨酸磷酸化而降低其酪氨酸磷酸化，使其不能與胰島素受體正常結(jié)合，從而抑制胰島素受體的激酶活性［4］，誘導(dǎo)了胰島素抵抗。TNF-α還可刺激脂肪分解釋放脂肪酸［5-6］，使血糖升高。CRP濃度升高，亦抑制胰島素受體—絡(luò)氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗（IR）［7］。在膿毒癥應(yīng)激性血糖升高患者中，炎癥因子大量釋放可導(dǎo)致血糖升高，而應(yīng)激性高血糖亦可刺激血中炎癥細胞因子分泌增加，兩者互為因果，形成膿毒癥惡性循環(huán)。本次研究發(fā)現(xiàn)通過積極干預(yù)膿毒癥炎癥因子釋放水平，可顯著改善膿毒癥IR，從而對膿毒癥預(yù)后產(chǎn)生較好影響。

目前對膿毒癥血糖控制水平存在爭議，既往認為采用胰島素強化療法嚴(yán)格控制血糖有利于膿毒癥患者的治療［7］，但最近發(fā)現(xiàn)強化胰島素治療，發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)增多，同時對患者中長期生存率無明顯益處［9-10］。但在對膿毒癥應(yīng)激性高血糖治療中發(fā)現(xiàn)，胰島素可抑制NF-κB的調(diào)節(jié)途徑，從而減少TNF-α等多種炎性因子的濃度及炎性反應(yīng)水平。胰島素還可通過促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的合成分泌，抑制過多的誘生型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生，從而保護患者內(nèi)皮細胞功能，對預(yù)防多臟器功能衰竭的發(fā)生有一定的作用［11］。因此，對膿毒癥應(yīng)激性高血糖控制水平，還可能需要進一步探索。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用強化胰島素治療，確可在一定程度降低炎癥因子水平，但顯著增加了低血糖發(fā)生率。而28 d生存率，強化胰島素治療組似乎有不利影響。而試驗組配合中藥抗炎合劑，控制血糖在6.0～9.0 mmol/L范圍，不但明顯減少低血糖發(fā)生率，同時更顯著減少了膿毒癥應(yīng)激性高血糖炎癥因子分泌及胰島素抵抗，對長期生存率也有較好的益處。

膿毒癥屬于中醫(yī)學(xué)“外感熱病”范疇［12］，早期以實證為主，重要證候為熱毒熾盛，從而可耗傷臟氣，致氣滯血瘀，瘀毒互結(jié)，腑氣不通，最終可導(dǎo)致陰陽離絕?？寡缀蟿┙M方為大黃、黃連、黃芩、厚樸、敗醬草，三黃合用可清上中下三焦熱毒，大黃并有通腑瀉下之功，配合厚樸，敗醬草，共奏行氣清熱解毒之效?，F(xiàn)代藥理研究也證實，以大黃為主的類方可降低炎性介質(zhì)CRP含量，并能有效抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的致炎作用，從而減輕膿毒癥時過度分泌，有利于免疫平衡的恢復(fù)［13］，黃芩、黃連、厚樸、敗醬草主要成分亦均有抗菌消炎作用［14-15］。

本研究表明，自制制劑抗炎合劑配合胰島素非強化治療膿毒癥應(yīng)激性血糖升高，能更好地抑制炎癥細胞因子地分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，在胰島素適度控制應(yīng)激性高血糖條件下，打破炎癥因子分泌與血糖升高這一惡性循環(huán)，并減少了低血糖不良事件的發(fā)生率，從而可改善膿毒癥患者的預(yù)后。

［1］中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會危重病專家委員會，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會.膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點及說明（草案）［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16（8）：797-799.

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