胥保華

（陜西省漢中市南鄭縣人民醫(yī)院中醫(yī)科 南鄭723000）

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，在我國(guó)肺癌居于惡性腫瘤死亡原因之首[1]。按照組織學(xué)細(xì)胞大小，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC占肺癌的70%以上。目前對(duì)于ⅢA期NSCLC的首選治療手段為手術(shù)治療，有研究證實(shí)術(shù)后輔助化療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期[2]，但化療有著不可避免的副作用，其對(duì)患者免疫功能的負(fù)面影響不可忽略。實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃芪具有潛在的增強(qiáng)免疫功效[3]，黃芪注射液作為化療的輔助用藥已經(jīng)被越來越廣泛地使用，本研究旨在進(jìn)一步探索其是否對(duì)肺癌患者輔助化療后的免疫狀態(tài)有改善作用?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年9月～2013年9月于我院接受肺癌根治術(shù)并接受術(shù)后化療的ⅢA期NSCLC患者200例，同時(shí)選取健康成年人80例（男女各40例）作為正常對(duì)照。將200例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各100例，兩組患者一般資料比較無顯著差異，P＞0.05，具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）ⅢA期NSCLC接受肺癌根治術(shù)，并行術(shù)后輔助化療的患者；（2）PS評(píng)分0～2分；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.75×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥9 g/dL（可以通過輸血維持或超過此水平）；（3）合適的肝功能指標(biāo)：總膽紅素≤正常值上限（ULN）的1.5倍，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤ULN 的 2.5倍；（4）合適的腎功能指標(biāo)：血清肌酐≤正常值上限的1.25倍，或肌酐清除率≥60 mL/min；（5）所有患者均對(duì)研究知情，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）全身功能狀態(tài)差，不能耐受手術(shù)；（2）已知對(duì)化療藥物過敏；（3）無法依從研究方案或研究程序；（4）伴隨嚴(yán)重的全身性疾病，導(dǎo)致患者無法完成該項(xiàng)研究；（5）嚴(yán)重的心臟疾患，如6個(gè)月內(nèi)的心肌梗死；（6）間質(zhì)性肺炎；（7）入組前接受過任何抗腫瘤治療的患者；（8）最近5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；（9）任何不穩(wěn)定的全身疾?。òɑ顒?dòng)性感染、未控制的高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、半年內(nèi)的心肌梗死、嚴(yán)重心律失常，肝、腎或代謝性疾病）。

1.4 方法 輔助化療方案如下：（1）對(duì)于鱗癌患者采用 TP（3 周）方案：多西他賽 75 mg/m2，靜滴，d1，靜滴時(shí)間＞1 h；順鉑75 mg/m2（總量分3 d給予），靜滴，d1，靜滴時(shí)間≥4 h；昂丹司瓊注射液8 mg，靜推（化療前 15 min，d1）；地塞米松片 8 mg，口服，d1～3（化療前1 d、化療當(dāng)天、化療結(jié)束后1 d）；（2）對(duì)于腺癌、大細(xì)胞癌及組織類型不明確的患者采用PP（3周）方案：即：培美曲塞 500 mg/m2，靜滴，d1，靜滴時(shí)間＞30 min；順鉑75 mg/m2（總量分3 d給予），d1，靜滴，靜滴時(shí)間≥4 h；昴丹司瓊注射液8 mg，靜推（化療前 15 min，d1）；地塞米松片 4 mg，口服，d1～3；Vit B121 000μg，肌注（第1療程在使用用培美曲塞1周前使用，以后每3周期使用一次，且可于使用培美曲塞當(dāng)天使用）；葉酸1 000μg，口服（使用用培美曲塞一周前使用，且在此療程中一直服用）。輔助化療共進(jìn)行4個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組患者在輔助化療結(jié)束后給予黃芪注射液4 mL，肌注，2次/d，共30 d，對(duì)照組不給予特殊處理。并記錄兩組患者化療后的免疫狀態(tài)，主要指標(biāo)為：T 細(xì)胞亞群、NK（natural killer）細(xì)胞及免疫球蛋白水平進(jìn)行評(píng)估。采用流式細(xì)胞儀對(duì)相應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)儀器和試劑：Epics XL流式細(xì)胞儀及CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞以及NK細(xì)胞檢測(cè)試劑（美國(guó)Beck man-Coulter公司）。免疫球蛋白測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA），相應(yīng)試劑盒由美國(guó)SIGMA公司提供。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組均數(shù)之間的檢驗(yàn)采用Student-t檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料之間的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料統(tǒng)計(jì) 隨訪結(jié)束后，共有180例ⅢA期非小細(xì)胞肺癌并行術(shù)后輔助化療的患者完成了本次研究，其中實(shí)驗(yàn)組88例，7例患者失訪，5例患者中途退出研究；對(duì)照組92例，6例患者失訪，2例患者中途退出研究。兩組年齡、性別、PS評(píng)分及病理分型情況詳見表1，兩組患者基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組患者一般資料比較 例

2.2 兩組患者細(xì)胞免疫狀態(tài)的比較 輔助化療結(jié)束后當(dāng)天和第1周，兩組患者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞與健康人相比均明顯下降（P＜0.05），以第1周下降得最為顯著。輔助化療后第1個(gè)月，黃芪組患者CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞恢復(fù)正常，但對(duì)照組患者以上兩種T細(xì)胞百分比仍低于正常，且一直持續(xù)到輔助化療后第2個(gè)月，至第3個(gè)月時(shí)CD3+T細(xì)胞仍低于正常，但CD4+T細(xì)胞已與正常人無顯著差異。在化療后第1周～第3個(gè)月的各觀察時(shí)間內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞百分比均顯著高于對(duì)照組?；熃Y(jié)束后當(dāng)天，兩組CD8+T細(xì)胞明顯增加，以化療后第1周為著，化療后第1個(gè)月兩組CD8+T細(xì)胞百分比即降至正常，以后未見明顯變化?；熃Y(jié)束后當(dāng)天和第1周，兩組患者CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞比值較健康人明顯下降，但組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；熃Y(jié)束后第1個(gè)月，黃芪組該比例恢復(fù)正常，但對(duì)照組直到術(shù)后3個(gè)月才恢復(fù)正常，且化療后第1周至第2月，黃芪組患者該比例顯著高于對(duì)照組。輔助化療結(jié)束當(dāng)天兩組患者NK細(xì)胞活性均顯著低于正常人，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，化療結(jié)束后第1周NK細(xì)胞繼續(xù)有所下降，黃芪組于第1個(gè)月NK細(xì)胞活性基本恢復(fù)正常，但對(duì)照組仍低于正常，且黃芪組在化療后第1月和第2月NK細(xì)胞百分比顯著高于對(duì)照組，在化療結(jié)束后第3個(gè)月，對(duì)照組NK細(xì)胞活性也恢復(fù)正常。見表2。

2.3 兩組患者體液免疫狀態(tài)的比較 化療結(jié)束后兩組患者IgG和IgM水平明顯低于健康人，化療結(jié)束后1周兩組患者的IgG和IgM水平進(jìn)一步下降，隨后黃芪組患者的IgG和IgM水平逐漸上升，于化療后1個(gè)月恢復(fù)至正常；但對(duì)照組患者的IgG和IgM水平直至化療后3個(gè)月仍低于正常，在化療后各觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)，黃芪組IgG和IgM水平均顯著高于對(duì)照組?；熃Y(jié)束后當(dāng)天與化療結(jié)束后1周兩組患者IgA與正常人相比未見顯著性差異。見表3。

表3 兩組患者免體液疫狀態(tài)的比較 (±S)g/L、

表3 兩組患者免體液疫狀態(tài)的比較 (±S)g/L、

注：與正常人比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

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表2 兩組患者細(xì)胞免疫狀態(tài)的比較 (±S)

表2 兩組患者細(xì)胞免疫狀態(tài)的比較 (±S)

注：與正常人比較，P＜0.05；與對(duì)照組比較，P＜0.05。

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3 討論

由于化療藥物的使用以及惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的影響，患者往往存在著不同程度的免疫抑制，主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫。參與腫瘤免疫的細(xì)胞主要有巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等[4]。其中T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是腫瘤免疫的重要組成部分，因此通過對(duì)T細(xì)胞亞群以及NK細(xì)胞活性的檢測(cè)可以大致了解患者機(jī)體的免疫狀態(tài)。

本研究檢測(cè)了ⅢA期非小細(xì)胞肺癌并行術(shù)后輔助化療患者的T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性。從檢測(cè)結(jié)果分析，化療結(jié)束當(dāng)時(shí)各組患者的CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值均明顯下降，而CD8+T細(xì)胞明顯增加，NK細(xì)胞百分比也顯著低于健康人，說明肺癌患者在接受化療后，細(xì)胞免疫處于抑制狀態(tài)；除此之外，患者在腫瘤負(fù)荷下生存，機(jī)體抵抗力降低，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)欠佳，以上因素也會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響?；熃Y(jié)束后1周，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞以及CD4+與CD8+T細(xì)胞比值進(jìn)一步下降，其可能是因?yàn)榛熕幬镌隗w內(nèi)仍處于有效濃度，雖已過去1周，但藥物并未完全代謝，繼續(xù)影響著機(jī)體的免疫系統(tǒng)。由此推測(cè)輔助化療結(jié)束后有可能造成患者免疫功能一過性低下。對(duì)于黃芪組患者，輔助化療結(jié)束后1個(gè)月時(shí)，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性首先恢復(fù)正常；對(duì)照組患者以上細(xì)胞比例雖然在逐漸上升，但直至化療結(jié)束后3個(gè)月仍低于正常水平，說明輔助化療后黃芪注射液的使用可以在一定程度上促進(jìn)機(jī)體免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。本實(shí)驗(yàn)同時(shí)也對(duì)兩組患者的體液免疫狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè)和比較，得出的結(jié)果趨勢(shì)與細(xì)胞免疫相類似，提示黃芪對(duì)接受肺癌術(shù)后輔助化療患者的體液免疫也有積極的促進(jìn)作用。

有研究顯示：黃芪對(duì)于惡性腫瘤化療后機(jī)體的功能具有一定的改善作用，如提高食欲、減輕乏力、提高免疫力等[5]。其中的多糖成分能夠促進(jìn)機(jī)體抗體的生成，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力[6]，本研究也得出了與此相一致的結(jié)論。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，黃芪性味甘溫，有補(bǔ)脾益肺、益氣升陽、固表止汗、托里生肌等功效，常用于氣血虛弱之證。張錫純認(rèn)為，黃芪能“補(bǔ)肝氣”，為氣分要藥，氣為血帥，補(bǔ)氣則能率血流通而散結(jié)消癥。除此之外，黃芪還能直接擴(kuò)張外周血管與冠狀動(dòng)脈，并具有正性肌力，加大每搏輸出量的作用；還有保肝、防止肝糖元減少及防止肝臟受化療藥物和肝炎病毒損害的作用。這些均奠定了黃芪抗腫瘤化療藥物毒副作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)。黃芪注射液系單味黃芪提取而成，每毫升約含生藥2 g。通過以上研究可以看出黃芪注射液對(duì)肺癌患者輔助化療后的免疫狀態(tài)具有一定的改善作用，同時(shí)黃芪注射液價(jià)格低廉，使用安全，因此可作為化療的輔助用藥。

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