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        肺表面活性物質(zhì)蛋白基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病易感性關(guān)聯(lián)的Meta分析①

        2014-11-27 07:19:46張林張?jiān)?/span>張智峰張文涵方春曉于麗艷
        關(guān)鍵詞:評(píng)價(jià)分析模型

        張林,張?jiān)?,張智峰,張文涵,方春曉,于麗艷

        慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)屬于慢性呼吸系統(tǒng)疾病,以部分可逆氣流受限為特征[1]。每年全世界因COPD死亡的人數(shù)達(dá)300萬(wàn),位居所有死亡原因的第4位,且超過(guò)6億人口受到該疾病的折磨[2]。由于COPD引起的死亡比例不斷增加,已嚴(yán)重威脅人類的生命健康[3]。隨著人口老齡化趨勢(shì)日益明顯,老年人COPD患病率逐年增高,正成為當(dāng)代社會(huì)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

        研究表明,吸煙、細(xì)菌和病毒感染、大氣污染、低氧血癥和機(jī)械通氣等均是COPD的重要病因[4]。COPD的發(fā)生和發(fā)展是由遺傳及環(huán)境因素共同決定的多環(huán)節(jié)、多階段的過(guò)程[5]。多項(xiàng)研究表明,由于基因突變等遺傳因素作用引起的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成肺泡表面活性蛋白(surfactant protein,SP)水平異常是導(dǎo)致COPD發(fā)生的主要原因之一[6]。不同位點(diǎn)基因突變可使SP表達(dá)減少,致使呼吸功能失調(diào),從而導(dǎo)致個(gè)體COPD易感性增加[7]。多項(xiàng)研究證實(shí),SP-A、B和D基因多態(tài)性與COPD易感性有關(guān)[8]。由于各研究在環(huán)境因素、檢測(cè)方法、樣本量及研究設(shè)計(jì)等方面的差異,該結(jié)論仍有爭(zhēng)議[9]。本Meta分析旨在全面收集相關(guān)病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)SP-A、B和D基因多態(tài)性與COPD易感性的具體關(guān)聯(lián),以期為COPD的診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)和幫助。

        1 資料與方法

        1.1 檢索策略

        全面檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普、Google學(xué)術(shù)、PubMed、 Cochrane 圖 書(shū) 館 、 CNKI、 CBM、 EMBASE、Web of Science等電子數(shù)據(jù)庫(kù),檢索范圍從建庫(kù)至2013年9月。均采用主題詞結(jié)合自由詞檢索的原則,相關(guān)檢索詞包括:多態(tài)性、polymorphism、單核苷酸多態(tài)、SNP、chronic obstructive pulmonary disease、COPD、慢性阻塞性肺疾病、肺泡表面活性蛋白、surfactant protein、SP等。此外,進(jìn)一步對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索以發(fā)現(xiàn)潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

        1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):①關(guān)于SP-A、B和D基因多態(tài)性與COPD易感性關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究;②所有患者均符合COPD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-13];③提供SNP頻率數(shù)據(jù);④納入文獻(xiàn)對(duì)照組基因型頻率均符合遺傳學(xué)哈迪韋伯平衡(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE);⑤納入文獻(xiàn)對(duì)照組SNP頻率符合HWE。

        1.3 數(shù)據(jù)提取

        由兩位研究者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)表收集提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表項(xiàng)目包括:作者姓名、出版時(shí)間、文獻(xiàn)語(yǔ)言、研究對(duì)象國(guó)家、種族、樣本量、人群來(lái)源、臨床類型、SNP檢測(cè)標(biāo)本類型、SNP檢測(cè)方法、等位基因或基因型頻率等。

        1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

        納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)進(jìn)行[14]。NOS評(píng)分量表滿分為9分,包括研究對(duì)象的定義和選擇(0~4分)、組間可比性(0~2分)、暴露因素(0~3分)等三個(gè)方面的內(nèi)容,評(píng)分高于7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

        表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        Meta分析采用Stata 12.0軟件(Stata Corp.,College Station,TX,USA)評(píng)價(jià)SP-A、B和D基因多態(tài)性和COPD易感性的關(guān)聯(lián)性,并進(jìn)行Z檢驗(yàn)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用CochranQ檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究間異質(zhì)性[15],如P<0.05或I2>50%提示存在異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,反之采用固定效應(yīng)模型分析[16]。HWE采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。根據(jù)對(duì)照組來(lái)源和SNP檢測(cè)方法不同進(jìn)行亞組分析,并采用敏感性分析評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響,同時(shí)對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行單因素和多因素Meta回歸分析以評(píng)價(jià)異質(zhì)性來(lái)源。此外,采用倒漏斗圖和Egger線性回歸分析評(píng)價(jià)發(fā)表偏移[17]。

        2 結(jié)果

        2.1 納入研究的基線特征

        最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)62篇,根據(jù)其題目和關(guān)鍵詞剔除49篇,進(jìn)一步對(duì)全文信息及數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)后剔除6篇,最終7項(xiàng)病例對(duì)照研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本Meta分析[9,18-23]。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1,納入文獻(xiàn)年限分布圖顯示2000年~2013年有關(guān)SP基因多態(tài)性與COPD易感性關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)(見(jiàn)圖2)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2001年~2011年。納入的7項(xiàng)病例對(duì)照研究包括1279例COPD患者和1482名健康對(duì)照。其中,4項(xiàng)研究來(lái)源于亞洲人群,其余3項(xiàng)來(lái)源于歐美人群;5項(xiàng)研究的對(duì)照組來(lái)源于普通人群,僅2項(xiàng)研究的對(duì)照組來(lái)源于醫(yī)院體檢人群。所有納入研究均采用外周血標(biāo)本進(jìn)行多態(tài)性檢測(cè),其中4項(xiàng)研究采用PCR-RFLP法,其余3項(xiàng)研究采用TaqMan探針?lè)?。所有納入研究的對(duì)照組基因型分布均符合HWE平衡(均P>0.05)。納入文獻(xiàn)的基線特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1和表2。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

        圖2 研究主題相關(guān)文獻(xiàn)的年限分布圖

        2.2 Meta分析結(jié)果

        SP-A、B和D基因多態(tài)性與COPD易感性關(guān)聯(lián)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。各研究間異質(zhì)性明顯(均P<0.05),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明,SP-A基因多態(tài)性與COPD易感性增加有關(guān)(等位基因模型OR=1.53,95%CI:1.14~2.05,P=0.005;顯性模型OR=1.65,95%CI:1.02~2.69,P=0.043;隱性模型OR=1.66,95%CI:1.17~2.35,P=0.005;純合子模型OR=2.06,95%CI:1.24~3.41,P=0.005;雜合子模型OR=1.59,95%CI:1.13~2.22,P=0.007)(圖 3)。然而,SP-B和SP-D基因多態(tài)性均與COPD易感性之間無(wú)明確關(guān)聯(lián)(均P>0.05)。

        根據(jù)種族來(lái)源不同進(jìn)行亞組分析,結(jié)果表明:SP-A/B/D基因多態(tài)性與亞洲人群COPD易感性增加有關(guān)(等位基因模型OR=1.43,95%CI:1.15~1.78,P=0.001;顯性模型OR=1.97,95%CI:1.38~2.81,P<0.001;隱性模型OR=1.48,95%CI:1.11~1.97,P=0.008;純合子模型OR=2.26,95%CI:1.56~3.28,P<0.001;雜合子模型OR=1.39,95%CI:1.04~1.85,P=0.025),但在歐美人群中并未出現(xiàn)這樣的結(jié)果(均P>0.05)。此外,根據(jù)對(duì)照組來(lái)源不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),SP-A/B/D基因多態(tài)性與普通人群COPD易感性增加有關(guān)(等位基因模型OR=1.27,95%CI:1.03~1.57,P=0.025;隱性模型OR=1.35,95%CI:1.02~1.79,P=0.036;雜合子模型OR=1.30,95%CI:1.01~1.66,P=0.040);但SP-A/B/D基因多態(tài)性與醫(yī)院人群COPD易感性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(均P>0.05)。進(jìn)一步根據(jù)基因多態(tài)檢測(cè)方法不同進(jìn)行亞組分析,結(jié)果提示采用PCR-RFLP法的研究中SP-A/B/D基因多態(tài)性與COPD易感性有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(等位基因模型OR=1.51,95%CI:1.17~1.95,P=0.002;顯性模型OR=2.13,95%CI:1.42~3.19,P<0.001;隱性模型OR=1.56,95%CI:1.11~2.20,P=0.011;純合子模型OR=2.40,95%CI:1.56~3.68,P<0.001;雜合子模型OR=1.45,95%CI:1.03~2.06,P=0.035)。然而,在采用TaqMan法檢測(cè)SP-A/B/D基因多態(tài)性的研究中未發(fā)現(xiàn)與COPD易感性有關(guān)聯(lián)(均P>0.05)。

        2.3 敏感性分析與發(fā)表偏移

        逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響。結(jié)果表明無(wú)單一研究可顯著影響原始分析和亞組分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。倒漏斗圖和Egger線性回歸分析被用于評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在潛在發(fā)表偏移。倒漏斗圖提示圖形對(duì)稱無(wú)明確發(fā)表偏移(圖5),Egger線性回歸分析進(jìn)一步證實(shí)納入文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏移(等位基因模型:t=1.21,P=0.163;顯性基因模型:t=2.74,P=0.052)。

        表2 納入文獻(xiàn)基線特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

        表3 SP-A/B/D基因多態(tài)性與COPD易感性關(guān)聯(lián)的Meta分析結(jié)果

        圖3 SP-A/B/D基因多態(tài)性與COPD易感性關(guān)聯(lián)的等位基因模型和顯性模型森林圖

        圖4 敏感性分析結(jié)果

        圖5 倒漏斗圖和Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏移

        3 討論

        COPD是一種常見(jiàn)的氣道慢性阻塞性疾病,通常情況下可以預(yù)防和治療[24]。近年來(lái),COPD的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升,但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。已有研究證實(shí),SP表達(dá)水平下降可能與COPD發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[25]。SP具有抗菌和抗氧化性作用,可預(yù)防呼吸道感染及多種傳染疾病,而血清SP水平較低則可導(dǎo)致慢性呼吸道疾病的發(fā)生。臨床上,血清SP水平已被廣泛作為多種呼吸系統(tǒng)疾病的生物標(biāo)志物。研究認(rèn)為,SP基因多態(tài)性可導(dǎo)致血清SP水平的改變并影響呼吸功能調(diào)節(jié),從而導(dǎo)致COPD的個(gè)體易感性的增加[26]。多項(xiàng)研究表明,SP基因多態(tài)性在COPD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,故檢測(cè)SP基因多態(tài)性可能對(duì)于COPD早期診斷、預(yù)防和治療具有重要臨床價(jià)值。

        本Meta分析共納入7項(xiàng)病例對(duì)照研究,包括1279例COPD患者,1482例健康對(duì)照人群。Meta分析結(jié)果表明,SP-A基因多態(tài)性可能與亞洲人群COPD易感性存在顯著關(guān)聯(lián)性,而與歐美人群COPD易感性無(wú)關(guān)。眾所周知,地域和種族因素是影響COPD易感性個(gè)體差異的重要原因,但造成這一差異具體分子學(xué)機(jī)制尚不完全明確,可能與基因漂移和物種自然選擇有關(guān)。然而,本研究發(fā)現(xiàn)SP-B和SP-D基因多態(tài)性與COPD易感性無(wú)明確關(guān)聯(lián),這表明SP-B和SP-D基因多態(tài)性可能并不是影響COPD易感性的相關(guān)因素,但該結(jié)論可能與本Meta分析納入文獻(xiàn)過(guò)少有關(guān)??傮w而言,本研究結(jié)果和既往研究結(jié)果基本一致,均證實(shí)SP-A基因多態(tài)性與COPD易感性可能存在關(guān)聯(lián)。

        與其他Meta分析一樣,本研究也存在諸多局限性。首先,納入文獻(xiàn)過(guò)少可能無(wú)法全面評(píng)價(jià)SP基因多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)聯(lián),并影響本Meta分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能。其次,作為一種回顧性研究,Meta分析可能存在回顧或選擇偏移,也會(huì)影響本研究結(jié)果的可信度。再者,由于無(wú)法獲取納入研究的原始數(shù)據(jù),導(dǎo)致無(wú)法評(píng)價(jià)其他指標(biāo)如臨床分期、年齡、性別等因素聯(lián)合SP基因多態(tài)性與COPD易感性的影響。最后,盡管每項(xiàng)研究中的所有病例和對(duì)照人群都符合納入標(biāo)準(zhǔn),但仍可能存在我們未考慮到的潛在因素影響分析結(jié)果。

        現(xiàn)有證據(jù)表明,SP-A基因多態(tài)性可能與亞洲人群COPD易感性增加有關(guān),但SP-B/D基因多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)聯(lián)性仍待進(jìn)一步的研究證實(shí)。本研究結(jié)論初步闡釋SP-A基因多態(tài)性與COPD易感性具體關(guān)聯(lián),為深入了解COPD發(fā)生和發(fā)展的生理學(xué)機(jī)制提供了線索;同時(shí),也為COPD的早期診斷及治療提供科學(xué)依據(jù)。

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