應(yīng)立剛，李 金，趙書臣，黃敏華，王子軍，王慶軍

0 引言

世界衛(wèi)生組織的調(diào)查表明，目前世界糖尿病患者約為3.66億，而我國(guó)約有9 200萬(wàn)患者。糖尿病對(duì)人類健康的危害僅次于癌癥。胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，是糖尿病發(fā)病的重要因素之一。因此，正確地評(píng)價(jià)人群的胰島素抵抗（即評(píng)估胰島素敏感性）在臨床工作中越來(lái)越受到關(guān)注[1]。

目前，在胰島素敏感性指數(shù)（ISI）研究中關(guān)注較多的方法有：（1）正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)（下稱正糖鉗或clamp）：這是目前世界上公認(rèn)的測(cè)定機(jī)體胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]，任何其他胰島素敏感性評(píng)估方法都不能與之相比。但這種測(cè)定方法十分昂貴而且費(fèi)時(shí)，群體研究中較難使用。（2）最小模型法（MM）：這是一種較為公認(rèn)的胰島素敏感性測(cè)定方法，相對(duì)簡(jiǎn)單實(shí)用，備受關(guān)注。

2000年，以De Gaetano A和Arino O為代表的一些學(xué)者認(rèn)為Bergman的最小模型是存在缺陷的，因此，幾個(gè)典型的新數(shù)學(xué)模型[3-5]被提了出來(lái)。但是這些模型不僅復(fù)雜，與最小模型區(qū)別很大，而且沒(méi)有指明如何計(jì)算葡萄糖效應(yīng)（SG）、ISI。文獻(xiàn)[6]考慮到最小模型導(dǎo)致無(wú)界解的原因可能是由于其中一個(gè)方程，即描述胰島素動(dòng)力學(xué)過(guò)程的方程所致，提出了簡(jiǎn)單改進(jìn)的最小模型（SMMM），并證明改進(jìn)的最小模型正平衡點(diǎn)是存在的且解是有界的，從數(shù)學(xué)上說(shuō)明了模型的合理性。但考慮到Bergman最小模型中，描述胰島素動(dòng)力學(xué)過(guò)程的方程是從6個(gè)模型[7]中，利用生理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)參數(shù)變異性、參數(shù)合理性、擬合誤差和擬合優(yōu)度等4個(gè)評(píng)判指標(biāo)比較后所得到的最優(yōu)的一個(gè)，那么改進(jìn)的最小模型是否與文獻(xiàn)[4]所提出的模型具有一致性，即能否經(jīng)得起生理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，能否通過(guò)參數(shù)變異性、參數(shù)合理性、擬合誤差和擬合優(yōu)度等4個(gè)評(píng)判指標(biāo)還未知。本文的目的即是用數(shù)值方法，通過(guò)以上4個(gè)評(píng)判指標(biāo)檢驗(yàn)改進(jìn)的最小模型的合理性。

1 研究原理

1.1 Bergman最小模型

Bergman等根據(jù)葡萄糖和胰島素代謝的動(dòng)力學(xué)原理，建立的含有最少量參數(shù)的最小模型稱之為Bergman模型[7-9]，這個(gè)模型可以寫成如下微分方程：

其中，t表示時(shí)間；G（t）（mg/dL）和 I（t）（μU/mL）是血糖和胰島素的濃度；X（t）為遠(yuǎn)離血漿的組織間隙胰島素濃度；而Gb和Ib是基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖和胰島素濃度。p1（min-1）表示在基礎(chǔ)胰島素水平下，葡萄糖自身的代謝和抑制肝糖輸出的效能；p2（min-1）為胰島素自身的降解系數(shù)；p3（min-2·（μU/mL）-1）表示組織中胰島素代謝調(diào)控作用的系數(shù)[10]。

Toffolo等在前期工作[3]的基礎(chǔ)上關(guān)注胰島素的變化，仍然利用擬合誤差、參數(shù)變異性和參數(shù)合理性等3個(gè)評(píng)判指標(biāo)，選擇了模型，即：

其中，當(dāng) G（t）＞ h 時(shí)（G（t）-h）+等于 G（t）-h，否則為0。因此，葡萄糖和胰島素的完整動(dòng)力學(xué)過(guò)程可以寫成如下數(shù)學(xué)模型[5，11]：

其中，p4、p5、p6、p7是胰島素動(dòng)力學(xué)模型（2）的相關(guān)參數(shù)[12-14]。

文獻(xiàn)[11]認(rèn)為最小模型法的缺陷是：第一，模型被認(rèn)為是2個(gè)部分，即模型（1）和方程（2）。模型參數(shù)估計(jì)也分2步進(jìn)行：首先將實(shí)驗(yàn)記錄的胰島素濃度值代入方程（1）估計(jì)其參數(shù)；其次再將記錄的血糖值代入方程（2）估計(jì)其余參數(shù)。第二，由模型（1）-（2）所導(dǎo)出的數(shù)學(xué)結(jié)果不符合實(shí)際（正平衡點(diǎn)存在性和解的有界性問(wèn)題）。第三，為考慮胰島素作用的滯后而人為地引入了量X（t）。

1.2 改進(jìn)的最小模型

文獻(xiàn)[6]認(rèn)為模型（3）的第3個(gè)方程中含有時(shí)間t，致使（3）成為非自治系統(tǒng)，這導(dǎo)致了系統(tǒng)不存在平衡點(diǎn)，可能存在無(wú)界解。因此，對(duì)Bergman最小模型進(jìn)行了微小的修改，使得模型不存在數(shù)學(xué)上的缺陷[6，15]。將模型修改為：

其中，當(dāng) G（t）＞ h 時(shí)（G（t）-h）+等于 G（t）-h，否則為 0。這里 p4、p5、p6、p7、α 是胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)。顯然，當(dāng)α很小時(shí)，y（t）的值近似于t，因此，從數(shù)值上應(yīng)與模型（3）差別較小[16-17]。

2 研究方法

2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

本研究是利用Bergman等的最小模型法的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[4]，如圖 1 所示。其中，761-2、761-3、763-2、763-6、867-1、867-2為實(shí)驗(yàn)編號(hào)，共6次試驗(yàn)。

2.2 數(shù)學(xué)計(jì)算依據(jù)

由模型（4）的第 4 個(gè)方程式解 y（t）得：

將（5）代入模型（4）的第3個(gè)方程中得：

利用線性微分方程的求解公式得到：

當(dāng)t=0 時(shí)，I（0）未知，所以我們用 t1點(diǎn)作初值計(jì)算I（tj），則由（7）可得到：

考慮到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)只在離散時(shí)間點(diǎn)獲取，因此，令公式（8）中t=tj，可以得到如下在時(shí)間點(diǎn)tj處的胰島素濃度值：

公式（9）顯示，如果給定 p5、p6和 α，就能通過(guò)最優(yōu)擬合的方法計(jì)算出p4和I（t1）。

2.3 評(píng)判指標(biāo)

文獻(xiàn)[4]利用考查參數(shù)變異性、參數(shù)合理性、擬合誤差和擬合優(yōu)度等4個(gè)評(píng)判指標(biāo)給出模型（3）的第3個(gè)方程，本文也采用這4個(gè)評(píng)判指標(biāo)檢驗(yàn)改進(jìn)的最小模型的合理性。

圖1 Bergman等的最小模型法的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)圖

參數(shù)變異性即利用相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，擬合出的胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)（p4、p5、p6、p7、α）是唯一的。參數(shù)合理性是指胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)符合實(shí)際要求，均為正值。

本文所用的參數(shù)估計(jì)方法、擬合誤差和擬合優(yōu)度的估算方法分述如下。

2.3.1 估算胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)（p4、p5、p6、p7、α）的方法

我們利用三維優(yōu)化算法和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)估算5個(gè)參數(shù)，其主要步驟為：

（1）給定待估算參數(shù)的初始值。根據(jù)參考文獻(xiàn)[4]，取定參數(shù)范圍。設(shè)定公式（9）中p5的取值范圍是 80～140，步長(zhǎng)為1；p6的取值范圍是0.001 ～2， 步 長(zhǎng) 為0.01；由于當(dāng)α很小時(shí) y（t）的值近似于t，此時(shí)模型（4）才與模型（3）差別較小。所以，我們將α的取值范圍定為0.000 1～0.1，步長(zhǎng)為 0.01。

（2）對(duì)公式（9）作二元線性擬合。如果給定 p5、p6和 α的值，公式（9）中等號(hào)最右邊就只有p4和 I（t1）2 個(gè)未知量，而等號(hào)左邊I（tj）是胰 島 素 濃 度 值 I（t）的實(shí)驗(yàn)值，也是已知的。所以，可以通過(guò)線性擬合的方法估算出p4和I（t1）。

（3）最優(yōu)值的確定。對(duì)胰島素濃度值（It）的估算值與其實(shí)驗(yàn)值作差的平方和M。依據(jù)M值最小而且所有參數(shù)均為正值，從而確定p4、p5、p6、p7和 α。

SSR為胰島素濃度值I（t）的實(shí)驗(yàn)值與估算值的差的平方和，SSM為胰島素濃度值（It）的實(shí)驗(yàn)值與真實(shí)值的差的平方和。

利用計(jì)算出的胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)（p4、p5、p6、p7、α），帶入模型（4），求出胰島素濃度值I（t）的估算值?（t）j與胰島素濃度值的實(shí)驗(yàn)值I（t）j的差的平方和，從而得到SSR，即（n為I（t）中點(diǎn)的個(gè)數(shù)）。

在實(shí)驗(yàn)中，由于測(cè)量?jī)x器精度等多方面的原因，對(duì)胰島素濃度值I（t）測(cè)量出來(lái)的實(shí)驗(yàn)值不可能為胰島素濃度值I（t）的真實(shí)值，二者之間必然會(huì)存在一定的誤差。本實(shí)驗(yàn)設(shè)定胰島素濃度值I（t）的真實(shí)值與實(shí)驗(yàn)值間的誤差為7%，則胰島素濃度值I（t）的實(shí)驗(yàn)值與真實(shí)值的差可近似為胰島素I（t）的實(shí)驗(yàn)值I（tj）的7%，胰島素I（t）的實(shí)驗(yàn)值與真實(shí)值的差的平方和也可近似為胰島素濃度值I（t）的實(shí)驗(yàn)值I（tj）的7%的平方和，從而得到SSM，即（n為I（t）中點(diǎn)的個(gè)數(shù)）。

2.3.3 擬合優(yōu)度

擬合優(yōu)度是指擬合直線對(duì)實(shí)驗(yàn)值的擬合程度。顯然，若實(shí)驗(yàn)點(diǎn)離擬合直線近，則擬合程度好；反之，則擬合程度差。

本研究共有6組試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以分別計(jì)算出在時(shí)間點(diǎn)tj處每組胰島素濃度值I（t）的實(shí)驗(yàn)值I（tj）與估算值I?（tj）的差值Cj，然后用6組差值Cj的平均值j（實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示6組差值在同一時(shí)點(diǎn)符號(hào)一致）表示擬合優(yōu)度，進(jìn)而比較出Bergman最小模型與改進(jìn)的最小模型的優(yōu)劣。具體計(jì)算如下：

以實(shí)驗(yàn)761-2為例，利用C1j=I（tj）-I?（tj）可以得到在時(shí)間點(diǎn)tj處的胰島素濃度值的實(shí)驗(yàn)值與估算值的差C1j。同理，可得到其余5組試驗(yàn)的差值（C2j、C3j、C4j、C5j、C6j）。而=（C1j+C2j+C3j+C4j+C5j+C6j）/6，即得到了6組試驗(yàn)在時(shí)間點(diǎn)tj處的胰島素濃度值的實(shí)驗(yàn)值與估算值的平均差值。

3 計(jì)算結(jié)果

3.1 胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)（p4、p5、p6、p7、α）

利用估算胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)（p4、p5、p6、p7、α）的方法分別得到的Bergman最小模型和改進(jìn)的最小模型中胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)（見(jiàn)表 1）。

表1 胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)

3.2 擬合誤差

表2 擬合誤差

表2 擬合誤差

編號(hào) 模型MM 模型SMMM 差值761-2 1.400 91 1.283 600 -0.117 31 761-3 1.286 71 1.274 270 -0.012 44 763-2 2.114 38 2.113 440 -0.000 94 763-6 1.866 68 1.866 850 -0.000 17 867-1 1.874 39 1.874 410 -0.000 02 867-2 3.344 56 3.158 760 -0.185 8均值 1.981 272 1.928 555 -0.052 717

3.3 擬合優(yōu)度

用計(jì)算出的胰島素I（t）的實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值的差值圖表示適合度，圖2為Bergman最小模型與改進(jìn)的最小模型的比較圖。

圖2 擬合優(yōu)度

4 討論與結(jié)論

4.1 討論

4.1.1 參數(shù)變異性和參數(shù)合理性

如表1所示，Bergman最小模型和改進(jìn)的最小模型中胰島素動(dòng)力學(xué)模型的相關(guān)參數(shù)均唯一且符合實(shí)際要求（均為正值）。所以，這2個(gè)模型都符合參數(shù)變異性和參數(shù)合理性這2個(gè)指標(biāo)。

就胰島素濃度值I（t）的估算值與其實(shí)驗(yàn)值的差的平方和M值來(lái)看，改進(jìn)的最小模型中的M值一般要小于Bergman最小模型中的M值。M值越小，表示模型擬合得越好，所以，這樣看來(lái)，改進(jìn)的最小模型在這2項(xiàng)指標(biāo)上要略優(yōu)于Bergman最小模型。

4.1.2 擬合誤差

如表2所示，6組試驗(yàn)中，改進(jìn)的最小模型的擬合誤差比Bergman最小模型的擬合誤差小的有 4 組（761-2、761-3、763-2、867-2），分別小了0.117 31、0.012 44、0.000 94、0.185 8。而比 Bergman最小模型的擬合誤差大的有2組（763-6、867-1），分別只大了0.000 17、0.000 02。從總體來(lái)看，改進(jìn)的最小模型在擬合誤差這一指標(biāo)上要優(yōu)于Bergman最小模型。

4.1.3 擬合優(yōu)度

從圖2可看出，這2幅圖差距不大，即在擬合優(yōu)度這個(gè)指標(biāo)上Bergman最小模型和改進(jìn)的最小模型的差距不大。也可以說(shuō)，在這個(gè)指標(biāo)上，改進(jìn)的最小模型不比Bergman最小模型差。

4.2 結(jié)論

4.3 工作的局限性

（1）本文所依賴的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)偏少，只采用了文獻(xiàn)[4]報(bào)道（部分）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)論需要更多、更新技術(shù)手段下的生理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

（2）在數(shù)值模擬中，我們的計(jì)算方法不一定是最優(yōu)的，有一定的誤差，有進(jìn)一步優(yōu)化的可能。

5 結(jié)語(yǔ)

胰島素敏感性指數(shù)是一個(gè)用于評(píng)估葡萄糖效應(yīng)的非常重要的參數(shù)，它對(duì)診斷和評(píng)估一種療法都是非常有用的。定量研究人或動(dòng)物模型的胰島素敏感性或胰島素抵抗對(duì)于流行病研究、臨床以及基礎(chǔ)研究，并最終用于與臨床實(shí)踐具有特別重大的意義。

Bergman最小模型的提出已近30 a，并且眾多科學(xué)家致力于不斷發(fā)展完善、改進(jìn)最小模型。如此長(zhǎng)的時(shí)間足以顯示出它在評(píng)價(jià)胰島素敏感性狀態(tài)方面的重要作用，同時(shí)其也被證明是研究體內(nèi)糖代謝的重要工具。正是由于這樣的重要意義，定量研究人或動(dòng)物模型的胰島素敏感性和葡萄糖效應(yīng)才從各個(gè)方向、各個(gè)角度上開(kāi)展工作，需要不斷完善最小模型。

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